首家18A公司转型启示录

时光流逝，不舍昼夜，未盈利生物科技公司赴港上市，刚刚跨过第四个年头。长冬凛冽， Biotech 来到命运的分岔路口，绝大部分市值超过腰斩。

歌礼制药作为港股第一家18A公司，于2018年8月1日上市。公司股价2019年到2020年经历腰斩，从2021年开始触底反弹。歌礼上市时募资31亿港币，出人意料的是，今年中报显示歌礼现金及现金等价物仍高达24.84亿人民币，仅比年初减少1180万元，足以支持未来5年的研发活动。

(资料图片)

过去几年歌礼主动重构研发管线，2018年以来累计亏损控制在6亿元以内，在支出相对节制的情况下，调转船头，转型升级。歌礼是最早开始license in海外管线的Biotech 之一，但目前已成功从license in 转型到自主研发。

在能力圈中开拓新管线，确保平稳转型；在未满足的临床需求中开辟新市场，确保远离内卷；以丰裕的现金储备作为支持，确保抵达目标。这些是歌礼制药带给 Biotech 的启示。

01 

解锁两个大市场

丙肝存量市场的过度竞争，给歌礼刻骨铭心的领悟，重新规划的管线转向待挖掘的大市场。歌礼依然坚守病毒性疾病的基本盘，准备解锁两个空间广阔的新市场，包括新冠小分子口服药、慢性乙肝功能性治愈。

新冠口服药管线

研发新冠药是歌礼抗病毒核心研发能力的合理延伸。目前国内多个新冠口服药项目进入临床试验阶段，未战先卷。歌礼选择不一样的策略，主攻海外并兼顾国内市场。美国目前每天超几万人感染新冠，市场巨大，且病人入组比较方便。新冠口服药今年销售额，辉瑞PAXLOVID预期为220亿美元，默沙东Molnupiravir预期为50-55亿美元。随着新冠疫情的常态化，辉瑞预测新冠口服药销售可持续到未来几年。对歌礼来讲，即使只拿到国际市场的一个小份额，依然是巨大的空间。

ASC10（RdRp）已获得FDA批准在轻度至中度新冠患者中开展Ib期临床试验, 中国I期临床也在快速推进中。通过双前药策略，ASC10渗透性、活性代谢物暴露量分别达到默沙东Molnupiravir的3.2倍、2.1倍。除RdRp靶点之外，歌礼还自主研发了3CL靶点新冠口服药，为后续两药联用打下基础。抗新冠病毒细胞实验显示，ASC11（3CL）的抗病毒活性有望成为治疗新冠肺炎的同类最佳3CL蛋白酶抑制剂。

10月28日，歌礼宣布与辉瑞签署协议：歌礼将非排他性地授权辉瑞中国在中国大陆使用歌礼的利托那韦片部分注册资料用于新冠药物 PAXLOVID，并为辉瑞中国在中国大陆生产和供应利托那韦片，协议有效期为5年。在投资者交流会中，歌礼表示与辉瑞沟通从2022年初开始，耗时9个月时间，历经多轮尽调、审计、谈判。辉瑞对歌礼利托那韦片进行工艺技术、产品质量、环保合规等的多次审计，历时数月，歌礼综合实力获得国际制药巨头认可。众所周知，辉瑞对其合作伙伴和供应商的筛选严格、周期长、技术要求高、合规要求严。由此可见，和辉瑞合作的壁垒相当高。

PAXLOVID是辉瑞旗下新冠口服特效药，今年2月，正式有条件获批在中国上市。PAXLOVID由两种药物奈玛特韦/利托那韦组合而成，奈玛特韦是一种新冠病毒主蛋白酶（MPRO，也被称为3CL蛋白酶）抑制剂，其与低剂量的利托那韦组合给药，有助于减缓奈玛特韦的代谢或分解，使其在较高浓度下在体内保持较长时间的活性，以帮助对抗新冠病毒。利托那韦片是多种针对病毒蛋白酶的口服抗病毒药物的药代动力学增强剂。歌礼的利托那韦片于2021年9月获批准国内上市。歌礼目前拥有中国生产的唯一通过生物等效性研究获批上市的利托那韦口服片，年产能已扩大至约5.3亿片。

今年8月，辉瑞与歌礼达成合作之前，已与华海药业达成合作：华海在协议期内（5年）为辉瑞公司在中国大陆市场销售的新冠病毒治疗药物PAXLOVID提供制剂委托生产服务。辉瑞公司提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装。随着辉瑞与歌礼的利托那韦合作落地，PAXLOVID的中国本地化供应已经准备就绪，而且歌礼和华海两家企业的产能非常充足，从而提升和确保了PAXLOVID在中国新冠患者的药物可及性和可负担性。今年9月份，辉瑞PAXLOVID已出现在2022年中国医保谈判初审名单中，后续有望降价进入中国医保目录。毫无疑问，PAXLOVID在中国本地化生产启动后，利托那韦有望实现快速放量。辉瑞2022年第二季度财报显示PAXLOVID在美国的新冠药市场份额高达90%，预计PAXLOVID本地化生产后在中国将获得显著市场份额。

慢性乙肝功能性治愈

中国约有8600万人感染乙肝病毒，目前仍没有药物能够完全治愈乙肝。歌礼在慢性乙肝功能性治愈上进度领先。ASC22是全球临床研发进度最快的一款通过阻断PD-1/PD-L1信号通路用于慢性乙型肝炎功能性治愈的免疫疗法。今年6月,歌礼在欧洲肝脏研究协会（EASL）2022年国际肝脏大会（ILC 2022）口头报告公布42.9%基线乙肝表面抗原(HBsAg)≤100 IU/mL (n=7)的患者实现HBsAg持续清除，这表明慢性乙型肝炎的功能性治愈。2022年6月与中国监管机构沟通后，ASC22（恩沃利单抗）用于慢乙肝功能性治愈的药品上市注册路径，包括患者人群、剂量、疗程等已获得同意，目前正在进行IIb拓展队列研究，以进一步确认ASC22的功能性治愈率是否与此前报告的功能性治愈相近，IIb拓展队列研究50名慢乙肝患者入组预计于2023年初完成。

02 

布局两个大蓝海

歌礼把肝病领域的能力拓展到半消费属性的NASH（非酒精性脂肪性肝炎），跻身国际前列。

由于肥胖症和2型糖尿病的流行以及人口老龄化，NASH 患者人数预计在未来 10~15 年显著增加，可能成为患病人数最多的慢性肝脏疾病。据流行病学数据，美国NASH患者约有1500-3000万，中国NASH患者约有5000万，而全球至今还没有一个对症药物被FDA、EMA、NMPA批准上市，大量临床治疗需求未被满足。

百亿美元级蓝海市场即将迎来关键时刻。Madrigal公司THR-β（甲状腺激素β受体）激动剂Resmetirom可能会成为FDA批准的首个NASH药物，预计今年四季度揭盲第2个临床III期试验。一旦成功，整个NASH领域将再度被点燃。作为国内NASH龙头，歌礼已提前多年布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-β激动剂ASC41治疗肝穿活检证实NASH的52周Ⅱ期临床已完成首例给药。THR-β可能引领NASH领域，全球排名前三的管线资产都蕴藏着巨大的市场机会。歌礼制药THR-β激动剂ASC41进度全球第三，国内第一。相较于Resmetirom，ASC41对THR-β受体结合亲和力以及处理能力更强（6倍/22倍）。在2种不同的NASH动物模型试验中，ASC41显示出与10倍剂量Resmetirom相同的NAS评分和肝纤维化改善。当国内创新药扎堆于肿瘤领域时，NASH领域峰回路转，验证差异化策略也可收获大品种。

歌礼围绕自己的能力圈还构建了消费医疗管线。全球痤疮患者人数超过6.4亿，发病通常与青春期的激素变化有关，在12至25岁的青少年群体中，受此困扰的比例约占85%。据Allied Market Research报告，2019年全球痤疮药物市场规模为118.6亿美元，预计到2027年将达到133.5亿美元。目前，治疗痤疮的一线药物主要是外用乳膏，如维甲酸类、雄激素受体抑制剂、口服异维甲酸和抗生素，副作用是出现局部灼烧感，也有可能会出现皮疹、发痒、红疹，偶见荨麻疹样反应。针对皮肤疾病的创新疗法层出不穷，但痤疮成为被遗忘的角落，存在明显的未满足的需求。2020年8月，美国FDA批准Clascoterone（1%乳剂）用于治疗12岁及以上的痤疮患者，这是40年来首款具有创新作用机制的痤疮药物，为痤疮患者提供一种非抗生素的疗法。

今年1月，歌礼制药ASC40治疗中、重度痤疮的II期临床试验完成首例患者给药。ASC40作为治疗痤疮的新型作用机制药物，是一款选择性的脂肪酸合成酶（FASN）口服小分子抑制剂，脂肪酸合成酶是调节脂肪酸从头合成（DNL）途径中的关键酶。皮脂分泌依赖于脂肪酸的从头合成，在痤疮形成的过程中，皮脂分泌增多，而脂肪酸合成酶抑制剂ASC40可抑制皮脂分泌。I期临床试验中已观察到ASC40可以抑制人体脸部皮脂生成，呈剂量依赖效应，初步数据显示出安全性, 疗效数据良好。

ASC40（FASN）在肿瘤领域也有多项进展。通过阻断DNL，抑制肿瘤细胞能源供应和扰乱肿瘤细胞膜磷脂组成，II期临床试验数据显示，ASC40联合贝伐珠单抗的客观缓解率（ORR）为65%，包括20%的完全缓解（CR）和45%的部分缓解（PR）。目前ASC40联合贝伐珠单抗治疗rGBM已经在III期临床。

从坎坷中汲取营养，重塑自身，歌礼基于核心能力，一步一步向增量市场外扩管线，初步形成多线业务架构，并储备多个大单品。

当前Biotech面临的困难，歌礼制药都经历过。事实证明，只要坚持自主研发、提高效率、创新出海，终能再次站起来。