一堂生存与取胜的残酷课程。
曾经的“高富帅”生物医药，自2021年下半年，陆续刺破了“估值泡沫”。
(资料图)
恒指医疗保健业指数，而今跌到几乎只剩去年7月初的零头。
港股恒生医疗保健业指数，来源：同花顺iFind
该指数于2015年8月7日发布。按照医药行业投资人的说法，“目前医药板块的估值比过去90%的时间都要便宜。”
恒指医疗保健业指数，来源：wind，阿尔法工场整理
很多公司，其港股跌幅超过了80%。其中，最抢眼的明星——创新药企，不乏破发，甚至破净。
恒生医疗保健成分股涨跌幅统计，来源：wind，阿尔法工场整理
遥想当初，创新药企扎堆奔赴港股敲钟时，春风得意马蹄疾。
不到一年半，去似山崩。
可谓一日看尽长安花。
01 预期的“破净”
投资是一种博弈，博弈的是预期差。
近一年来，市场正在不断改变对生物医药行业的预期。
曾经，受上市条件所限，资本市场鲜少见到创新药企的身影。
2018年4月30日，在香港交易所新《上市规则》中，“主板上市规则”第十八A章（以下简称18A）的出台之后，打破了“不盈利不能上市”的限制。此后，一大批尚未盈利的创新药企，纷纷登陆港股。
国家鼓励药企创新政策落地、西达本胺原创新药首次出海等等，一个个里程碑事件，令资本更加“疯狂”，各路投资人纷至沓来。
利好加持下，创新药一级和二级市场，都呈现出一派热火朝天的景象。
2021年，一级市场医疗健康行业交易金额近4000亿，平均单笔交易金额达到2.5亿。较10 年前，交易金额翻了近50倍。
二级市场也甚是火爆。
“标杆”不断涌现。
专注创新单克隆抗体药物及蛋白药物的生物科技公司康诺亚（ 2162.HK ）上市，开盘即大涨46.34%。
治疗癌症及免疫性疾病的和黄医药（ 0013.HK ）上市首日股价涨幅，一度达110%以上。
创新药企争先恐后奔赴资本市场，一个重要的原因，是为了管线接续巨额研发投入。
以2018年赴港上市的君实生物（ 1877.HK ）为例，在君实生物招股书中，2016年和2017年，营收分别为375.7万元和114.8万元，亏损额分别达到了1.32亿元和3.21亿元。而研发开支在2017年就有2.75亿。
2016年-2017年君实生物研发开支，来源：君实生物招股书
2016年-2017年君实生物财务数据，来源：君实生物招股书
高强度的研发支出，让君实生物等创新药企业，不得不致力于长期寻找投资资金。
持续亏损并不妨碍投资人追捧这类公司。诚然，创新药研发成本高、投入时间长，可一旦新药成功上市，会为投资人带来丰厚回报和长尾收益，以及其后长达20年专利保护。
投资人看好公司技术够先进，团队够专业，管线前景够广阔。他们期待，自己投资的企业有朝一日，也能可以像莫德纳（ MRNA.O ）一样，凭借mRNA疫苗的“东风”，总市值突破1000亿美元，赚得盆满钵满。
理想丰满，但现实骨感。
只看到眼前的繁荣，就轻率投身泡沫交易，接下来的每一步，都将举步维艰。
投资人抱着“此时不投，上市后可能要翻十倍”的想法，将资金大把撒向创新药领域。
但部分投资人对创新药的认知停留在表层，对于研发难度到底有多大、管线所处的赛道是否拥挤、费用投入的细节、商业化周期等问题，研究深度远远不够。
从狂热的信念，到业绩真正落地，还有很长的路要走。
02 从me-too 到 me-better
研发是创新药企的核心竞争力，但也是一直令它们感到头痛的问题。
一个原因是，创新药的研发需要极高的资金，多年持续投入。
创新药业内一直有一个“双十定律”，即需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药。
以创新药“旗舰”百济神州为例，2022年上半年，百济神州（ 6160.HK/688235.SH ）的研发费用为50.16亿元，同比增长20.82%。
大量资金，主要用来孵化核心管线。在此之外，前期研发投入过高，时间过长，短期无法收回成本，也都是常见问题。
更关键的是，如果研究开发、临床前试验、临床试验等任何一个环节出了问题，都有整体失败的可能性。一旦创新失败，前期投入将血本无归。
即便万事俱备只待审批，也并不如想象中乐观。
国家药监局2022年6月发布的《2021年度药品审评报告》显示，2021年共受理新药临床试验申请2412件、新药上市许可申请389件，但当年仅有47个创新药获审评通过。
创新药上市获批难度可想而知。
来源：国家药品监督管理局官网
甚至，如果后续仍需高额投入，而资本市场预期降低、竞争环境又发生变化，药品没来得及商业化，其价值将面临“毁灭”。企业之前花费巨额时间精力资金布局的管线，将从“资产”变成“负债”。
从国外因素看，2022年，药明生物（ 2269.HK ）几个公司被列入“未经核实清单”（ UVL ）、信达生物（ 1801.HK ）PD-1出海受阻、美国FDA监管趋严等诸多事件，使市场对创新药企业的发展信心大大降低。
很快，上市即跌破发行价现象陆续显现，有的公司市值跌破了净资产。
例子不胜枚举，有嘉和生物（ 6998.HK ）、云顶新耀（ 1952.HK ）、兆科眼科（ 6622.HK ）、药明巨诺（ 2126.HK ）等等。
在18A正式生效7天后递交招股书、第一个利用新规则上市的中国大陆生物科技公司歌礼制药（ 1672.HK ），上市发行价为14港元/股，开盘当天，市值一度达到160亿港元。
今年10月25日，歌礼制药以2.09港元/股收盘，与IPO时相比，缩水接近80%。
歌礼制药股价走势图，来源：同花顺iFind
从国内政策因素看，2021年CDE（国家食品药品监督管理局药品审评中心）发布了《以临床价值为导向的肿瘤药物临床研发指南原则》征求意见稿，明确提出，新药研发应以“为患者提供更优的治疗选择”为最高目标。
这意味着，制药公司申报临床试验，就要打败市场上已经获批的最好品种。
该文件直接击中了中国创新药行业痛点。
因为目前中国绝大多数制药企业的创新药，基本都是me-too类，即靶点相同、适应症和疗效基本相同，只是结构上有所差异。其中，不乏模仿国外做仿制者，在不影响疗效的前提下，有效地规避了专利限制。
但未来创新药的导向，将从me-too 变成 me-better。
“更好”的创新，当然难度更大。
03 重建“龙头信仰”
创新药投资，走到了艰难时刻。
情势转移，曾经冒险过度的投资人，并不再相信长尾未来，而是将悲观预期折现于当下。
药价谈判、成熟靶点赛道拥挤、研发费用高企、前路不明，种种重压之下，行业洗牌大有愈演愈烈之势。
比如，PD-1（免疫抑制分子）是治疗肿瘤的新型药物。近年来众多企业都挤入了PD-1赛道，但PD-1已属“红海”靶点。
CDE在2020年共接受申请注册9768项，其中60%为抗肿瘤药申报，批准的700多项抗肿瘤药物临床试验申请项目，覆盖150个靶点，其中PD-1/PD-L1达到133项。
如前文所述，国内政策导向me-better、甚至first-in-class（药物新靶点原创药物），那么me-too类创新药的盈利空间，势必大幅度受到压缩。
2021年11月10日医保谈判后，4个国产PD-1产品均已纳入医保，中国的PD-1价格几乎“卷”到全球最低，6年间降了80倍。
想要活下来，就得经得起狂风暴雨。
风雨过后，被市场投票选出的公司，才真正称得起投资价值。
目前来看，具备平台化产品能力强、研发实力强劲、产品管线丰富等几个特征的头部企业，更有“穿越周期”的希望。
比如研发创新疫苗的康希诺（ 688185.SH ）、国产新冠口服药“种子选手”君实生物，以及致力于创新转型的“一哥”恒瑞医药。
此前，康希诺发布2022年半年报，营收6.3亿，同比下降70%；净利润1223.8万元，同比下降98.69%。而今年前三季度，康希诺累计净亏损达4.87亿元。
根据公告，亏损的原因主要是新冠疫苗需求量大幅下降，叠加前三季度存货计提跌价准备，有5.26亿元之巨。
翻盘的希望在哪里？
如果回看历史，在腺病毒载体新冠疫苗“克威莎”上市之前，康希诺因大量投入研发，一直处于亏损状态。2021年“克威莎”上市，令其当年即实现盈利19.14亿元。
这似乎能说明，一款新药品的成功商业化，便可以给公司带来可观的回报。
来源：康希诺2021年年度报告
今年9月4日，康希诺公告称，公司研发的吸入用重组新冠疫苗获批作为加强针，纳入紧急使用，若后续国家相关部门采购使用该疫苗，将对公司业绩产生一定积极影响。
今年11月1日，继上海开启吸入用新冠疫苗接种后，江苏省十三个城市也开展吸入用新冠疫苗的部署工作。其中，无锡、淮安和扬州，率先开放吸入用重组新型冠状病毒疫苗克威莎的预约和接种工作。
如按康希诺宣称，在接种一剂灭活疫苗之后加强一针吸入式疫苗，便可有效提高抗体。对于已经接种两针灭活疫苗的人群，再用吸入式做加强，抗体水平可以提高近300倍。
可吸入式未来能否大面积普及，还是个未知数。但除了可吸入式疫苗，康希诺还有另一个翻盘的希望，即丰富的产品线。
对于资本市场而言，有平台化产品能力的企业，更具有规模化吸引力。
目前康希诺有17种疫苗，可以预防12种疾病，包括埃博拉病毒病、脑膜炎、新冠肺炎、肺炎、百白破、结核病、带状疱疹等。
从短期可商业化角度来看，康希诺的二价和四价流脑疫苗，可能较快实现商业价值。
康希诺的四价流脑疫苗曼海欣，属国内首家申报，并已联合医药巨头辉瑞（ PFE.N ）在国内推广。
来源：国家药品监督管理局网站
中长期看，康希诺的PCV13i/PBPV、组分百白破系列、结核病加强疫苗等，均聚焦临床痛点，市场潜力巨大。
第二个例子是君实生物。
生物制药企业的核心竞争力，主要体现在研发实力上。检验研发实力，主要看的是产品成果。
新冠口服药VV116和特瑞普利单抗，可看作是君实生物研发实力代表之二。
小分子新冠特效药VV116，于2021年底在乌兹别克斯坦获批后，今年5月，君实生物宣布VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的三期临床试验，达到主要研究终点，将在近期递交上市申请。
用于治疗小细胞肺癌的特瑞普利单抗，据今年4月14日君实生物公告，已获得FDA颁发孤儿药资格认定，这也是特瑞普利单抗，暨治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤及食管癌等之后，获得的第五个FDA孤儿药资格认定。
有医药行业人士认为，新冠口服药市场应用仍可期待，君实生物的创新和国际化布局能力，都将成为向上冲刺的筹码。
第三个例子，是仿制药巨头向创新药转型。
从医药市场份额构成来说，中国医药市场中大部分都是仿制药，创新药仅占10%左右。
集采实施后，仿制药利润被压缩。由于多款创新药执行新的医保谈判价格，恒瑞医药（ 600276.SH ）今年三季报营收、净利也双双下滑。
集采在短期内伤到了恒瑞的“筋骨”
虽然转型会经历剧痛，但坚持走创新之路，总还是会有希望。
一方面，恒瑞一直致力于研发投入。2022年前三季度，恒瑞医药研发投入超过45亿元。
今年7月，恒瑞第11个上市创新药、国内首款自主研发的雄激素受体（AR）抑制剂艾瑞恩（瑞维鲁胺片）开出全国首张处方。
另一方面，既然有资金实力雄厚这个优势，购买药物专利不失为一条短平快之路。
2021年，恒瑞获得国内授权专利112件，获得国外授权专利117件。
incoPat 2022上半年全球生物医药产业发明专利排行榜显示，恒瑞医药以231件专利数排名第13位，成为唯一进入前20位的中国药企。
无论是出生便带有创新基因的创新药企，还是转型的医药巨头，资本市场的助力，永远只是外部因素。
想要在内卷浪潮中立于不败之地，苦练内功，依然必不可少。
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