MRD检测的理想与现实之间，似乎缺少了一个支点。
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MRD检测为肿瘤患者打开一扇窗。在临床上，直径1毫米以下的肿瘤小病灶往往很难通过影像学检查发现，这埋下了复发转移的隐患。MRD检测近年来大火，它能够筛选出分子级别的微小残留病灶，提前数月甚至数年锁定肿瘤复发转移风险，被寄予厚望。
但在分子的世界里寻找含量极少的肿瘤信号，难度极大，开发者在效率与效果之间的无奈取舍，让临床实践中的MRD检测稍显落寞。4月末， 鹍远生物发布了一项临床研究结果，不重复主流的NGS技术平台，而是另辟蹊径验证了一种高效率、低成本的MRD检测解决方案。
作为这家肿瘤早筛头部企业在MRD检测领域的首秀，鹍远生物将擅长的ctDNA甲基化技术应用到结直肠癌的MRD检测中，这是一条少有人走的路。鹍远生物联合创始人、CEO张江立告诉动脉网，这项研究历时2年，入组超300名患者，鹍远生物用基于多重PCR的ctDNA甲基化技术，最多较医学影像提早20个月，发现了肿瘤的复发转移。
ctDNA甲基化再拓边界
时间回到2021年3月，常艾克®上市前最关键的一项临床研究，完成了全部数据的收集，最初的假设一点点被验证。但主持这项研究的鹍远生物联合创始人、CTO刘蕊博士，心里的一根弦却紧绷着，她正惦记其中39位患者的另外一组数据结果。
过去3年间，刘蕊博士带领的鹍远生物团队在江浙、华南、华北等国内结直肠癌高发区域广泛收集高风险人群的血液样本。彼时，用ctDNA甲基化技术来筛查早期结直肠癌正流行开来，作为国内最早转化ctDNA甲基化的团队之一，鹍远生物开发的ColonAiQ®技术，展示了对早期结直肠癌信号的强大捕捉能力。
医学背景的刘蕊博士深耕ctDNA甲基化技术多年，深知从复杂的噪音数据中判读极微量肿瘤信号的难度，所以当ColonAiQ®技术在早期结直肠癌筛查中给出了足够低的检出下限，让她立刻联想到或许可以用ctDNA甲基化技术来做结直肠癌MRD检测。后者面对的肿瘤术后市场，是临床上更大的一块空白。
MRD即微小残留病灶或者分子残留病灶，它的出现通常被认为与肿瘤复发高度关联。国内外的许多项观察性研究都表明，如果MRD无法自行代谢，或者被机体的免疫机制清除，反而持续增长，患者有极大概率在根治术后肿瘤复发。
MRD游离在血液中，以人眼无法观察到的形态存在，一些在传统影像学检查难以判读的复发或者转移肿瘤，有可能被MRD检测捕捉到，更早发现病情的进展。临床上，MRD监测最早应用于血液肿瘤复发监测中。2018年9月，FDA批准了全球首个给予使用NGS技术的MRD检测产品ClonoSEQ Assay，用于检测ALL型白血病和多发性骨髓瘤的MRD，这也是首个进入医保支付体系的MRD检测产品，在临床上快速渗透。
近年来，研究者们正不断尝试将MRD检测应用在实体瘤的临床诊疗中。目前，全球有多项观察性临床研究的数据出炉，验证了在乳腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、结直肠癌等多个癌种中，接受了根治性治疗的MRD阳性患者，复发概率远高于MRD阴性患者，如果执行辅助化疗后，患者的MRD状态仍为阳性，则属于复发的高风险人群。
小试牛刀
在上市后的很长一段时间，主流的MRD检测都基于高通量的NGS平台才能完成，操作复杂、耗时长，大多数MRD检测被局限在临床诊疗能力最强的顶级医院里。在一些极端的情形下，由于精准的检测方案涉及组织全基因组测序、血液验证、位点筛选等漫长的初始化过程，患者可能因此错过关键的检测时点，让MRD检测的临床价值大打折扣。
新的临床研究呼之欲出。如果可以直接用ColonAiQ®的固定基因位点组合，用多重PCR检测就能检出MRD，无疑是肿瘤精准诊疗向前迈出的一大步。但这个近乎理想化的方案，并没有先例可循，而MRD检测的临床研究一旦启动，随访时间至少18个月，研发风险不言而喻。
于是，在早期技术研发的过程中，刘蕊博士特意采集了39例肠癌患者的匹配的肿瘤术前和术后血样，用以测试ColonAiQ®技术除用于结直肠癌早诊研究的扩展临床应用。39人的进一步实验结果验证了刘蕊博士最初的设想，他们中有7人术后不幸复发，其中6人的术后血液经过ColonAiQ®平台检测，ctDNA甲基化呈阳性，其他人的术后血液中则检测不到超过ColonAiQ®平台阈值的ctDNA甲基化信号。换言之，ColonAiQ®技术可以实现结直肠癌患者的复发风险分层。
2年随访，验证最初的设想
这个结果让刘蕊博士十分兴奋，它可能为MRD检测带来一种颠覆式的新方案。随即，她找到鹍远生物合作的临床专家团队，制定了规模更大的、基于PCR的血液ctDNA甲基化检测结直肠癌MRD研究。临床专家团队中的蔡国响教授、王争教授等，都是国内结直肠癌领域的顶级专家，他们长期与鹍远生物合作进行ctDNA甲基化检测的临床研究，十分熟悉ColonAiQ®技术的性能，也希望有实操性更强的MRD检测方法被用于临床，新的临床研究很快启动，他们入组了300多位结直肠癌患者，开始了为期2年的随访。
2023年4月，这项研究的成果发表在JAMA Oncology杂志上。研究纳入299名接受根治手术的I-III期结直肠癌患者，并在术前1周、术后1个月和术后辅助治疗中各个随访点采集血样，并利用ColonAiQ®进行动态血液ctDNA检测。研究发现，无论是术前还是术后早期，ctDNA检测均可早期预测结直肠癌患者的复发风险，如果将ctDNA与临床特征等整合应用，有望进一步优化风险分层，更好地预测复发。
这是全球首个基于PCR的ctDNA甲基化MRD检测研究，比传统的影像学检查最多提前约20个月发现了肿瘤复发。谈及这次探索性研究的结果，刘蕊博士用很幸运来形容，它为接下来更多的临床研究提供了关键基础。张江立也表示，MRD检测应用于临床还有很长的路要走，每一步都需要扎实的临床数据支撑，“但可以预测，未来2~3年内，基于ctDNA甲基化的MRD检测研究或许会多点开花。”
肠癌，MRD检测的典型应用场景
在各类实体瘤中，结直肠癌的MRD研究进展走在了前列。“肠癌比较典型，它的基因组学性征与疾病发生、发展的关联性特别强。”刘蕊博士解释说，“从这个意义上讲，研发肠癌的MRD检测产品具有显著的临床价值。”在前述发表在JAMA Oncology的研究中，鹍远生物发现，根治性切除术后1个月，ctDNA阳性的结直肠癌患者患者复发风险是ctDNA阴性患者的17.5倍。
同时，海量的临床研究数据出炉，推动MRD检测成为各类实体瘤临床指南更新的热门内容。美国、欧洲等地的结直肠癌临床指南纷纷将MRD检测纳入考量，欧洲肿瘤学会还制定了细化的临床MRD检测操作建议。
在国内，2022年的CSCO结直肠癌临床指南中曾明确提到，有研究表明，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移。但由于缺乏相关的干预性临床研究数据，当时的指南强调，对于动态ctDNA监测应该被常规用于术后随访并指导治疗，仍存在争议。到了2023年4月，CSCO结直肠癌临床指南发布更新，MRD的临床价值进一步明确和延展。此间，一项在澳大利亚开展的MRD干预性临床研究取得了关键数据数据，最新的指南据此提出，ctDNA检测在复发风险预测，微小残留病灶评估，从而更早提示肿瘤复发，对于II期结肠癌患者患者危险度精确分层从而知道化疗运用等方面发挥了重要作用。
临床上，由于I期、IIa期结直肠癌患者的复发率只有较低的5%~10%，临床医生往往不会在术后为这类患者安排辅助化疗。“我们发现，I期和IIa期的临床低风险人群中，也存在极少数的MRD阳性患者，而他们中的2/3在2年的时间内出现了肿瘤复发。”刘蕊博士告诉动脉网，“这类患者可能比较特殊，肿瘤的侵袭性或者残留情况不一样，尽管现阶段的MRD检测结果尚不能影响常规诊断， 却可能帮助临床医生更综合的考虑病人情况和及时调整治疗方案。”
此外，在中晚期肿瘤患者的临床治疗中，往往过度治疗与治疗不足并存。这是因为，针对特定患者的化疗方案制定是一项复杂的工作，需要临床医生根据诊疗经验，结合患者自身的疾病状态、耐受情况等综合判断。适当的MRD检测，无疑为临床医生提供了多一个维度的信息去做决策。
在基于PCR的结直肠癌ctDNA甲基化MRD检测研究中，研究团队将III期结直肠癌患者依据临床复发风险评估（高风险（T4/ N2）和低风险（T1-3N1））和辅助治疗周期（3/6个月）划分为不同亚组。分析结果发现，高风险亚组ctDNA阳性患者，如接受六个月辅助治疗，则患者复发率更低；低风险亚组ctDNA阳性患者，辅助治疗周期与患者疗效间无显著差异；而ctDNA阴性患者预后显著优于ctDNA阳性患者，且术后无复发期（RFS）更长。
从这个意义上讲，ctDNA与临床特征等整合应用有望进一步优化风险分层，更好地预测复发。
MRD检测成熟落地还有多远？
当然，作为一项全新的生物技术，MRD检测还处于发展的早期。“现在阶段如果单纯依靠MRD检测结果来指导临床治疗，风险还很大。”刘蕊博士指出。从创新的生物技术到成熟应用的临床工具，MRD检测需要走过概念验证（包括大规模多中心验证，RCT临床研究等）、监管审查、市场教育等多个环节。
首先是概念验证。从实验室到临床，MRD检测需要走过观察性研究和干预性研究两大临床研究阶段。首先是通过大量观察性研究来，来明确特定检测方式所设定的MRD指标与肿瘤控制、进展状况之间的关联，再通过复杂的干预性研究来验证MRD检测作为诊断工具的临床价值。现阶段，多数MRD检测的临床研究尚处于观察性研究阶段。而干预性研究由于涉及临床伦理问题，门槛更高，试验设计需要更成体系，在更庞大的组织状态下完成，全球范围内的这类临床研究正在起步。
张江立表示，基于早期的临床研究结果，鹍远生物已经开始推动MRD检测更大规模的临床研究，“这是一个需要与临床专家保持密切沟通，随时根据临床反馈优化研究和产品策略的过程，但我们会持续加大探索力度，在更多元的应用场景中去尝试和验证ctDNA甲基化的临床价值。”
其次是MRD检测的监管审查。在产品合规的层面上，无论是选择IVD的商业模式还是在独立医学实验室中提供LDT服务，MRD检测的商业化都还刚起步，很多落地细节都在探索中。“MRD检测的商业化生态趋于成熟，还需要至少3~5年时间。”张江立告诉动脉网，现阶段，MRD检测产品监管的许多环节都还没有形成一致的标准，将这样一项创新技术推向广泛的临床应用，需要开发者与监管层不断沟通，来形成共识。这背后，应用数据沉淀和真实世界案例积累，都是关键要素。
最后是MRD检测的市场教育，这也是不确定性最强的环节。如何将这项创新技术嵌入临床诊疗流程？应该划定怎样的目标人群范围？如何各层级的临床医生建立关于MRD检测临床价值的准确认知？如何提升患者的依从性？优化可及性？等，找到这些问题的最优解，是MRD检测在临床上广泛渗透的重要基础，却十分考验开发者的综合产品力。对此，张江立曾有过深入思考。
他告诉动脉网，鹍远生物想做的，是为广泛的患者群体提供高性价比的MRD检测，帮助他们高效解决肿瘤治疗全流程中的大部分问题，“从目前的临床研究数据来看，I期~III期结直肠癌患者的临床治疗，都可能通过ColonAiQ®技术获益，我们希望他们中的大多数都可以尽快用上这项技术。”在张江立看来，MRD检测技术的临床应用，是由浅入深的递进过程，帮助大多数患者解决复发风险分层、辅助化疗方案制定、肿瘤动态检测等相关的大部分问题，是现阶段需要做扎实的工作。
在这个过程中，鹍远生物所选择的多重PCR平台，相比当前MRD检测主流采用的NGS平台更具性价比，是临床上普适性更强的技术平台。而对于普适性方案无法解决的MRD检测难题，则作为特殊情形，集中更高端的技术力量去应对。
过去3年间，大面积的新冠核酸检测需求，推动了国内分子诊断的快速成熟。遍布各级医院的PCR检测设备，和熟练掌握了PCR检测技术的临床工作人员，无疑为基于多重PCR技术的ctDNA甲基化MRD检测在院内实施提供了落地基础。此外，近年来，甲基化检测技术在越来越多的城市进入医疗技术服务收费目录，在上海、广州等城市甚至逐步纳入医保覆盖，无疑为这项创新检测拓展医保支付渠道提供了可能性。
按照张江立的计划，鹍远生物的结直肠癌ctDNA甲基化MRD检测，计划在完成更多临床验证的基础上逐渐推动商业化。它将如何变革MRD检测的市场格局，尚需要时间来验证。但我们期待这项更高效的新技术，能够有效帮助更多肿瘤患者选定精准的治疗方案。
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