抗衰老、长寿，正在科学和资本的双重推动下，走向现实
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图/视觉中国
文 | 《财经》记者 孙爱民
编辑 | 王小
科学家们越来越相信，延缓人的衰老速度，健康活到110岁，甚至120多岁都有可能。
这并不是臆想。早在20年前，一家致力于研究延长人类寿命的机构提出一项挑战，即培育出最长寿的实验小鼠，而最终胜出的是一只被敲除了生长激素受体基因的小鼠，这只小鼠存活了5年，相当于人类150岁高龄。
2023年5月，美国科学院院士、北京生命科学研究所所长王晓东在一次峰会上的演讲，让抗衰老这件事又多了一些科学色彩。王晓东介绍了一种具备抗衰潜力的化合物SIRX596，服用了添加SIRX596鼠粮的老年小鼠，不仅体态上与年轻小鼠无异，体力上也不输年轻小鼠。
参与创立了百济神州的王晓东，2017年参与创立了另外一家公司，致力于开发解决衰老相关退行性疾病的疗法，去年完成了新一轮融资。
放眼全球，2022年至少共发生11笔与抗衰药物研发相关的融资事件。在当年的生物技术领域融资10强中，正式成立不到一年的美国企业Altos Labs从投资者手中募资到30亿美元。而唯一一家上榜的中国公司维泰瑞隆致力深耕的领域也与“抗衰老”相关，聚焦于衰老相关退行性疾病。
抗衰老、长寿，正在从神秘、虚无缥缈的保健品界，走向科学与资本认可的医疗健康界。
“避免死亡是你我必须努力去做的事情。”2021年4月，亚马逊创始人贝索斯在卸任CEO职务前的最后一封股东信中说。五个月后，身家约为2000亿美元的他和拥有48亿美元的俄罗斯米尔纳（Yuri Milner）等富豪投资了Altos Labs。
拿到投资的科学家对这事就更上心了。Altos Labs的目标是推动生物重编程技术向前发展。一些科学家认为利用该技术可以让整个身体恢复活力，从而延长人类寿命。
米尔纳62岁，贝索斯59岁，有钱、年龄渐大，如果运气好的话，可能赶上一些最新的研究出炉。
避免死亡，首先，要阻止的是衰老。
至少22种衰老机理的学说认为，衰老是生命过程中各类外来损伤造成的。换句话说，衰老是一个损伤积累的过程。
比如，基因损伤。作为遗传信息的携带者，DNA在内环境如氧自由基、外环境如紫外线与化学物质等影响下，可受到损伤断裂。单细胞里有一整套DNA修复酶，能够修复损伤的DNA链，让遗传信息继续传递下去。
然而，这种修复能力会随着年龄的增加逐步下降，导致损伤DNA累积，有些基因无法正常表达，导致衰老。
在修复DNA损伤的分子中，一种名叫NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子，近几年从科学界进入公众视野。
哈佛大学医学院教授大卫·辛克莱研究团队的研究发现，NAD+能显著提高细胞修复受损DNA的能力。随着年龄增长，人体内的NAD+水平逐渐降低，导致DNA的损伤逐渐积累。接下来，衰老发生。
衰老似乎是不可避免的，是什么机制在决定衰老的速度？
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员蔡时青团队的研究发现，神经肽介导的神经胶质细胞-神经元信号，在控制衰老速度中发挥着重要的作用。这也被视为首个导致衰老速度自然变化的遗传通路。
“自然界中不同个体之间衰老速度差异很大。”蔡时青团队的一名研究人员曾告诉《财经》，这种差异由环境因素和遗传因素控制，而上述信号通路可调控动物衰老的速度。“新基因的出现、自然选择和不同基因位点之间的相互作用，可能影响衰老速度。”
同既往的几十种学说一样，这种晦涩难懂的基础研究，很难解答普通人的疑惑，尽管它们都有坚实的数据、自洽的科学逻辑。衰老作为生命现象太过复杂，每种学说都只能解释一部分，只是一小块拼图。
在拼图还没完成前，多数人还在为疾病抗争。这也引向一个具有争议的话题，衰老算不算疾病？
显然，那些坚信损伤积累导致衰老的22种学说，并不认为衰老是一种疾病。
“我们可以将衰老与一些疾病挂钩，但衰老本身算不算一种疾病？这需要更多的研究与理论框架。”美国国家衰老研究所衰老生物学部门前主任Felipe Sierra对《财经》说，“心脏疾病的主要诱发因素是高胆固醇、肥胖与高血压，但是比这些因素都更重要的是70岁的年龄。”
Felipe用了20年来研究衰老，发现心血管疾病、癌症、糖尿病、阿尔兹海默病等一系列疾病的主要元凶，正是衰老。他因此两次获得美国国立卫生研究院（NIH）的奖励，不少科学家支持他这一论断。
于是， 一些抗衰老生物技术公司调转了思路，不再执着于使单个人类个体获得超长寿命这个最初的目标，而是把目标放在那些更具体、更有针对性的疾病上，也就是抗衰老的研究有潜力解决一系列与年龄相关的疾病。
全球投资平台Mubadala Capital，就只关注那些针对特定疾病制定“可靠”计划的公司。2022年，它领投了生物技术公司 Juvena Therapeutics ，这家公司试图使用干细胞分泌的蛋白质来使肌肉再生，其首个试验将在一种罕见的遗传疾病——强直性肌营养不良症中开展。
当然，也有科学家坚信，衰老是一种疾病。
大卫·辛克莱在自己的著作《寿命》（Lifespan）中写道：“如果活得足够长，那么衰老就是所有人都会得的一种疾病。”其实，这个看起来偏哲学的表述，仍然在衰老会导致一系列疾病的范畴内。
照此思路，能解决掉与衰老相关的所有疾病，实现长寿的几率大大提升。美国科学院院士克雷格·文特尔（J. Craig Venter）创办的人类长寿科技公司（HLI），在2022年与特殊目的收购公司（SPAC）Freedom Acquisition共同宣布，双方已经签署了一份意向书，拟通过SPAC合并的方式推动HLI上市，合并后的公司估值约为 10 亿美元。
文特尔相信，基于深度基因测序、影像学和人工智能等技术手段，可以实现精准医疗，人类活到120岁不是梦想。据人类长寿科技公司董事长何为无介绍，该公司已经在全球拥有7000多名高端用户，其在中国的医疗中心也有200多名用户签约。
大多数围绕长寿的研究还停留在实验室阶段。好消息是，动物界给人类衰老机制的研究和寻找延寿妙招带来不少启示。
早在40年前， 生物学家Cynthia Kenyon通过改变一种透明的微小蠕虫的单个基因，使其寿命延长了一倍。对果蝇、蠕虫和小鼠的进一步研究验证了该基因产物于胰岛素和胰岛素样生长因子细胞内信号通路（ILS）的作用并不局限于蠕虫中，这为长寿领域找到了实际的研究方向。
有的动物可以通过特有的机制延缓衰老，科学家从中获得延寿启示。
秀丽隐杆线虫是一种很小的蠕虫，寿命只有大约三周。这种动物的神奇之处在于，当寿命过半，或处于过分拥挤、食物不足等不利环境，它们的运动功能开始下降，进入一种类似于“冬眠”的状态，并且会持续四五个月。
2018年，来自美国密歇根大学和中国华中科技大学等机构的研究人员发现，秀丽隐杆线虫体内有一种名为SLO-1的分子，它在某些情况下会抑制神经元活动，使神经元放缓向肌肉组织发送信号，从而降低线虫的运动功能。
科学家通过基因工具和化学药物抑制SLO-1分子的功能，发现线虫的寿命会延长，且“后半生”的运动能力也有所增强。
少吃、断食、减少热量摄取，是近年来最为流行的减肥大计，也或许成为长寿研究领域最靠谱的研究。
科学家的测试从最简单的酵母，到果蝇、小鼠、猴子，再到人，都在应验。
倭狐猴是最小的灵长目动物。研究者对其中一组倭狐猴，从成年起就进行热量控制，比另一组正常饮食的同伴摄入的热量减少了30％。长期观察发现，受严格饮食控制的倭狐猴，平均寿命增加了50％，且表现出一些年轻的倭狐猴所具有的特点。法国国家科学研究中心和自然历史博物馆的研究人员历时十年后，在2018年《生物学通讯》上发表了这一研究成果：严格控制摄入的热量能够大大延长倭狐猴寿命。
美国威斯康星大学也有一个类似的研究，让一只猴子每天只吃七分饱、另一只正常饮食，寿命与生命状态截然不同。参与这项研究的一名研究人员表示，“同样的机制，人类还没有特别确凿的临床试验。”
一项为期15年的研究发现，相比于典型的美国饮食习惯人群，严格限制热量并获取最佳营养的人群心脏代谢疾病标志物显著减少。另外一项为期4周的研究发现，隔日禁食与改善心血管风险标志物、酮产生和促衰老氨基酸减少有关。
一些长期观察的研究仍然在寻找更多的证据。一项研究显示，日本冲绳县的居民比其他地区的居民更加长寿，心脏疾病与癌症患者少40％。冲绳县的居民一直遵循八分饱的古训，比其他居民少摄入20％－40％的卡路里。
研究显示，减少卡路里摄入，对于胰岛素浓度、加速葡萄糖代谢等一系列与长寿相关的生物标记物有关。
总之，食物热量、营养成分变化和进食时间都是现下研究健康和延缓衰老的热门领域。科学家猜测，少吃可以改变身体里某些基因或某些蛋白质的功能，可能跟体内胰岛素的蛋白质的功能和活性相关。
在北京大学衰老研究中心教授张宗玉看来，少吃可以减少内源性氧自由基的生成，减少对DNA等大分子物质的氧化损伤；还能降低代谢速率，增加代谢潜力，提高非正常细胞的凋亡，以及增强免疫应答能力，减慢免疫功能的衰退。
最活跃的抗衰老产品，在化妆品、保健食品界。
最近，“巴西莓粉”，在小红书、抖音等平台上频频出现，其功效描述为“减肥神器”“抗炎食物”“保护眼睛、促进血液循环”“清除自由基”“对抗氧化”“缓解皮肤衰老”，大有出圈、成为网红之势，尽管售价动辄数百元，也挡不住网红“种草”。
《财经》要提醒的是，美国FDA官网上的“健康欺诈产品数据库”，巴西莓粉的减肥案例已被列入其中。
2023年1月28日，国家卫健委发布一则公告，正式受理β-烟酰胺作为食品添加剂新品种。因此， 金达威、雅本化学、兄弟科技等上市公司股值纷纷走高。
然而， 5月9日，国家卫健委官网发布消息，NMN食品添加剂新品种的申请，不予行政许可。
β-烟酰氨单核苷酸，简称NMN，是维生素B的一种衍生物，因广泛参与人体免疫、代谢等多项生化反应，并表现出一定的逆衰延年特征，而被称为“长寿酶”。2013年，哈佛大学发表在《Cell》上的一篇论文指出，12个月大的老年小鼠经该物质干预一周后，其部分生理指标恢复到6个月小鼠状态。
不过， NMN对人体的"抗衰老"功能，一直缺乏足够的循证医学证据支撑。大卫·辛克莱创立的公司曾试图向美国FDA申请NMN的人体临床试验，未能获得批准。原因之一，是没有明确的适应症，FDA尚未将衰老作为疾病看待。
2022年11月，美国FDA宣布NMN不再被视为膳食补充剂，而是被认为是一种需要FDA批准的药物或药物成分，随后，美国亚马逊公司要求商家全线下架含NMN膳食补充剂的产品。
NMN在国内的蹿红离不开李嘉诚。2017年，在服用了NMN类产品后“感觉回到20岁”的李嘉诚，通过旗下的维港投资，为一家NMN生产经营企业注资2500万美元。
不过，NMN想要进军国内保健食品，面对国内“审批保健食品严如药品审批”的监管来说，几无可能。2023年6月14日发布的新版《保健食品原料目录》中，未见NMN的身影。
开发衰老引发疾病的药物，更能看到商业化的彼岸。
最绕不开的是口服降糖药二甲双胍。一些临床试验目前在探索将二甲双胍应用于健康人群以达到延长寿命的目的。虽然尚缺乏有利证据，但一些医护人员已经甘作“小白鼠”，亲试这款“老药”用于减肥、抗衰老。
美国FDA2015年批准一项“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）的研究项目，这是其首次批准抗衰老药物的临床研究。早在1980年，就有研究发现，使用双胍类药物的小鼠平均寿命延长、肿瘤的发生率明显降低。
一项针对葡萄糖耐量受损的老年人的临床试验发现，二甲双胍参与调节了代谢功能（如PCK1、SDHC和CETP基因）、细胞周期（如E2F1、PARP1和RET基因）相关基因的表达，这些基因或均与衰老的发生有关。
为了了解二甲双胍能否降低非糖尿病患者年龄相关疾病发病率，有研究计划招募3000例65岁—79岁的受试者，主要终点是发生年龄相关疾病（如认知障碍、心梗等）的时间。若试验结果是积极的，那么衰老可被视为一种能够被干预的因素。
因此，考虑到年龄增加是糖尿病、心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病等多种疾病的风险因素，针对衰老过程进行干预，或可改善患病人群的预后。
美国加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow曾称，“如果针对衰老过程进行二甲双胍药物干预，你或许就能够延缓衰老，那么你可以让所有的疾病和衰老过程慢下来。”
不过，仅凭已有的研究，很难判断二甲双胍是否真就有延年益寿的功效。
“一个人吃了二甲双胍之后活到90多岁，也很难直接就归功于药物本身。” 2016年版《二甲双胍临床应用专家共识》编著者之一、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农对《财经》分析，不同的研究成果发布后，大众媒体有时难以识别研究证据的级别，往往看到带有“有效”字眼的消息便加大宣传效果。
另一款被视为抗衰老“神药”是雷帕霉素。2022年底ChatGPT 以第一作者身份在《肿瘤科学》（Oncoscience ）发文：探讨“神药”雷帕霉素在抗衰老上的应用。 文章由ChatGPT 提供了大部分详尽的研究观点，人类负责审查以及补充解释。
雷帕霉素是一种抗肿瘤处方药，近年来被认为是“抗衰老神药”候选之一。2009年，有研究发现雷帕霉素可以延长雌性小鼠约15％寿命，雄性小鼠寿命约10％。2012年，麻省理工大学科学家的相关成果发表在《科学》上，研究人员用mTORC1活性降低的小鼠作为研究对象，发现其生命周期延长了14％。mTORC1，是一个调节生长与代谢的枢纽分子，这款药可抑制mTORC1。
ChatGPT从两个方面探讨了服用雷帕霉素的潜在好处:一在多个动物模型研究中，已被证实雷帕霉素的抗衰老作用。它还特别指出其中的生物原理，因为能抑制一种叫做 mTOR 蛋白质的活动，而这种蛋白质参与了衰老过程；二可用于治疗各种疾病，比如一些癌症、神经退行性疾病，如阿尔兹海默病、帕金森。
基于以上两种好处，ChatGPT 和人类审校者总结，服用雷帕霉素符合个人的最佳利益。即便该药物是否有效存在不确定性，但服用该药物的潜在回报是巨大的，而缺点（如副作用）是最小的。不过，因为毕竟存在副作用和其他长期健康风险，建议在医生的指导和建议下服用。
已有的研究中，并不都利好雷帕霉素。由美国梅奥诊所和得州大学圣安东尼奥健康科学中心，分别开展的雷帕霉素对衰老及相关疾病的两项临床试验均已完成，但表现平平。
其中，前者研究人员在发表的论文中如此表述：观察到衰老标记物和生理表现之间的相关性，但未观察到药物产生的改善。对于上述临床试验并不亮眼的数据，有研究人员认为用药时间太短，两项试验分别进行了12周和8周。
事实上，将衰老和相关疾病作为攻克对象的临床试验，不管是新药研发还是老药新用、扩增适应症，都是难上加难。即便是引发整个科学界关注的TAME项目，在2015年获批临床试验之后，也搁置了至少四年。
但，希望总是在的。
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