天天微资讯！赖氨酰氧化酶调控肿瘤代谢重编程研究获进展

【资料图】

11月12日，记者从汕头大学获悉，该校医学院教授李恩民/许丽艳领衔的食管癌分子病理课题组，与天津医科大学教授张锴课题组等单位合作，在赖氨酰氧化酶调控肿瘤代谢重编程研究方在取得重大进展。相关研究在线发表于《氧化还原生物学》（Redox Biology）。

该研究首次鉴定赖氨酰氧化酶LOXL2与其剪切亚型L2Δ13为新型去乙酰化酶，阐明其通过催化醛缩酶Aldolase A的K13位点去乙酰化，直接激活糖酵解通路，促进食管癌细胞代谢重编程及患者的恶性进展，为食管癌患者的治疗决策和药物开发提供了新方向。

食管癌是全球第六大常见的癌症死亡原因，发病机制复杂，临床干预效果不佳，是亟待解决的生物医学难题。近年来，关于肿瘤代谢重编程的研究已成为肿瘤研究的最前沿和大热点。食管癌恶性进展与代谢重编程密切相关，患者肿瘤组织中的多种代谢产物均发生异常改变，但具体机制不明。

在该项研究中，研究人员依托广东省感染病与分子免疫病理重点实验室和潮汕沿海地区高发肿瘤分子生物学广东省高校重点实验室，充分运用天然不分泌且无氨酰氧化酶活性的LOXL2剪切亚型L2Δ13这一研究全长LOXL2非酶活性功能的天然实验工具，首先通过体内体外实验发现，LOXL2及其剪切亚型L2Δ13增强食管癌细胞的糖代谢，促进肿瘤细胞分裂增殖和小鼠体内肿瘤的发生发展；L2Δ13敲入转基因小鼠模型的转录组学和代谢组学综合分析结果进一步表明，LOXL2与L2Δ13的过表达导致糖脂代谢失衡；功能丧失和获得性实验结果显示，无酶活性的LOXL2通过增强糖酵解调控肿瘤细胞代谢，促进细胞对葡萄糖的消耗，产出更多脂类与核酸类等营养物质。从机制上而言，通过高通量蛋白质互作组学和低通量蛋白互作实验发现，LOXL2和L2Δ13与Aldolase A、GAPDH和Enolase α等糖酵解蛋白发生相互作用。

尤为重要的是，该研究通过SILAC标记和蛋白质组学技术，阐明LOXL2作为新型去乙酰化酶，不依赖于其传统氨酰氧化酶活性，直接调控肿瘤细胞糖酵解并促进食管癌恶性进展。体内和体外双系统实验结果显示，LOXL2与L2Δ13直接靶向Aldolase A的K13位点的去乙酰化，促进其从细胞微丝骨架上的解离和激活，增强其醛缩酶活性，进而促进食管癌细胞的Warbug效应。

据介绍，这个新定义的LOXL2-Aldolase调控轴加快糖酵解并对肿瘤代谢进行重编程，最终促进癌症发展和转移。更有意义的是，临床预后分析结果表明，LOXL2/L2Δ13高表达联合Aldolase A-K13低乙酰化在临床上可有效预警食管癌患者的不良预后生存。

“解析食管癌代谢重编程中的关键驱动分子将为全面揭示食管癌代谢的分子机理这一前沿研究热点提供新视角与科学依据，也为未来肿瘤代谢靶向治疗提供新分子靶点与干预策略。”李恩民表示，该研究揭示了LOXL2作为肿瘤代谢重编程的关键驱动蛋白的促癌新机制，且该机制不依赖于其经典氨酰氧化酶活性，为推进食管癌的代谢靶向治疗和药物开发开辟了新方向。

上述研究工作得到了国家自然科学基金、李嘉诚基金会（中国-以色列合作项目，交叉研究项目）和国家重点研发计划精准医学研究重点专项-食管癌专病队列研究等项目的大力支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102496