看清脑联接 探索“小宇宙”

生物医学光子学创新研究群体合影。     受访者供图

“信仰是相信我们所未看见的，而对这种信仰的回报，是看见我们所相信的。”中国科学院院士、海南大学校长骆清铭有个宏大的梦想——看清大脑、弄懂大脑。

在国家自然科学基金的持续资助下，骆清铭团队凭着超凡的信念和执着，以“蚂蚁啃骨头”的韧劲，在20多年时间里，从冷门的交叉学科研究组成长为颇具国际影响力的研究团队。近年来，他们的坚守和执着有了“回报”：团队建立的全脑定位系统（BPS），能够在亚细胞分辨水平对全脑精细观测；他们的高清成像技术（HD-fMOST），能清晰看到神经元的联接，实现了“在太阳旁看到星星”。

解构“最后疆域”

人类通过大脑认知世界，却对认知世界的大脑知之甚少。

人脑是一个拥有1000亿神经元和1015个神经联接构成的复杂神经网络。同时，大脑又是一块无法碰触的“禁地”，人们无法弄清里面有些什么、到底怎样。因此，大脑被称为人类认识自然的“最后疆域”，脑科学研究也成为世界各国科技人员角逐的前沿。

“研究大脑的结构和功能，是人类理解自我存在、自我潜力与自我局限的重要过程。”骆清铭告诉《中国科学报》，“人们的呼吸、心跳、繁殖等基础功能，以及每天听到、看到、感受到外部的世界，无一不是大脑中数百亿神经元作用的结果。一旦大脑出现异常，将引发机体功能紊乱（严重时危及生命）与精神性疾病（抑郁症、帕金森综合征等）。”

认识大脑，弄懂这些神经网络是如何交织在一起的、在意识与行为产生时神经元“暗地里”进行了怎样的操作，科学家需要先看清大脑——绘制出脑联接图谱。

骆清铭解释说，绘制出脑联接图谱可以帮助科学家在全脑范围解构神经网络，弄清楚神经元从哪儿来、到哪儿去，如何构成网络并行使什么功能，神经元有多少种类型，最基本功能单元是什么，神经网络有什么特点，如何从结构之“连接”到功能之“联接”。

“类似于芯片反向工程，基于脑联接图谱，通过对脑神经元网络的提取与分析、整理，可以帮助科学家洞悉大脑工作原理、神经元及神经元网络的工作机制，助力类脑智能产品的设计。”骆清铭说，“从脑疾病防治角度看，有了脑联接图谱，‘维修’就方便多了。当然，我们还可以基于脑联接图谱来优化、增强、开发或应用脑的智能。”

在太阳旁看到星星

为“看清”大脑，全球科学家都在不懈努力。国际上关于脑图谱的研究有功能磁共振成像（fMRI）、电镜等。“fMRI无法分辨出每个神经元，像‘雾里看花’。而电镜只能看到神经元的局部，就像‘只见树木不见森林’。”骆清铭说。

2010年，骆清铭团队在多项科学基金和其他项目资助下，发明了显微光学切片断层成像技术（MOST），通过对鼠脑3%~5%的神经元进行高尔基染色，看到了这些神经元间的联接情况，获得了世界上第一套小鼠全脑图谱。

“我们设定的目标是，花生米大小（约1立方厘米）的鼠脑，在全脑范围内每一处的体素分辨率都优于1立方微米（这样才看清每一根神经元）。”骆清铭说，“这需要把鼠脑切分1万多层，而切片薄到1微米是艰难的挑战。”

对鼠脑切片时，必须用自然界最坚硬的材料——金刚石刀。在项目研究初期，刀具损坏是个令研究人员头疼的问题。“只要一运行设备，刀刃很快就出现缺口，更不要说连续稳定切削上百个小时。”该群体成员李安安说，“造成刀具损坏的原因有很多，如刀具、切削样本、切削参数、切削系统刚性、外部振动影响等。由于此前没人做过这件事，所以所有可能的原因都需要我们去一一排除。”

而且，这种金刚石刀当时只能从国外定制，往往是设计图寄过去，经历数月才能拿到刀具，这给研究带来很大的困扰。

在长期探索中，团队不断修正技术路线，提出新的实现方式。2013年，他们建立了荧光显微光学切片断层成像方法和技术（fMOST）；2016年，实现双色成像（dfMOST），既可看到神经元也能看到神经元所在的位置，建立了一种类似全球定位系统的全脑定位系统（BPS）；2021年，他们又提高图像信噪比，就像能“在太阳旁看到星星”一样，发展出更高清的成像技术（HD-fMOST），更清晰地看到神经元的联接，并解决了庞大数据量压缩等系列难题。

“该研究最大亮点是全脑定位系统技术。”骆清铭说，“这是目前在介观水平绘制脑图谱最稳定、最可靠、体素分辨率最高、数据质量最好的成像技术，并在国际上保持了十余年的领先优势。”

学生的学生已成老师

在该群体宽大的实验室两侧，分别挂着中国科学院院士杨福家和杨叔子的题词——“追求卓越”“为国争光”。

“我们也把这（题词）作为宗旨。”该群体成员李向宁说，“研究中遇到的困难和问题非常多，只有统一思想、提高认识，才能心无旁骛专心攻关。”

高端科研仪器研制技术门槛高、工程要求复杂、创新难度较大，很多技术难点需要三五年甚至更长时间才能突破，标志性成果更是滞后多年才能发表。群体成员中，有老师因此职称迟迟得不到晋升，也有研究生因此延迟毕业。但他们没人计较个人得失，以“蚂蚁啃骨头”的韧劲，克服一个个困难，最终实现团队的目标。

“全脑定位系统的每个样本在数据采集过程中实际需要完成百万次显微成像。”该群体成员袁菁说，“研发过程中，始终要求每一个细节都向100%逼近，时时思考是不是最优方案，任何环节的放松都可能影响最终性能，这个过程非常折磨人。”

正是这个“折磨人”的过程考验和锻炼了团队成员，塑造了群体执着坚韧、追求卓越的品质，形成了甘坐冷板凳的文化氛围。

1999年，张智红加入骆清铭团队，在科学基金资助下开始“科研苦旅”。从最初参与项目到主持重点项目、获得国家杰出青年科学基金项目等，她“得到了多方面的综合锻炼”。“可以说创新研究群体项目是个培养人才的摇篮。”张智红说。

作为骆清铭的第一届博士生和团队第一批成员，张智红在成长过程中也培育了“二代科研人才”，她的博士生有多名成为优秀学者，获得国家自然科学基金优秀青年科学基金项目并回到团队工作。

该群体成员付玲说，群体“就像一块拼图，每个人都有各自擅长的领域”。正是凭借信仰、坚守和实干，这个群体“拼出”了他们希望看到的“宏大梦想图景”。

《中国科学报》：目前我国在脑科学研究领域处于什么水平？

骆清铭：总体来讲，我国脑科学研究与发达国家尚有距离，但在个别方向上，我们已经和国际先进水平并跑甚至领跑。

《中国科学报》：您的团队目前是否开始研究人类大脑，弄懂大脑对人类意味着什么？

骆清铭：脑科学是人类科学的最前沿。目前科学家还没有正式开始在介观水平研究人类大脑。

弄懂大脑，意味着我们能看清大脑的宏观、介观与微观结构，解读神经元的联接及信息交流过程，理解多种尺度下神经网络动态行为，以及揭示大脑的信息处理机制等，甚至意味着有望建立一套完善的理论框架来解释人类智能的形成。

弄懂大脑将揭开思维和意识的神秘面纱，会对人类的健康、教育、科技、社会发展等方面产生重大影响。健康方面，将有利于进一步促进神经性和精神性疾病分类；有利于探索诊断、治疗、治愈甚至预防阿尔茨海默症、帕金森综合征等疾病的有效方法；将为具有学习、睡眠、情绪、智力等障碍的人士提供精准医疗服务及个性化的干预手段等。教育方面，将为推进人脑认知功能的开发和保护提供科学理论基础，有利于制定个性化的教育方案与评测机制，进一步提高人口素质。科技方面，将推动类脑计算、类脑芯片及脑机智能技术的发展，有利于模拟脑功能并发展更多人工神经网络算法，实现更高级的人工智能；促进智能医疗器械、虚拟现实和可穿戴等技术的发展，带动相关研究领域及产业的创新突破，开启新工业革命的新征程。社会方面，有助于回答生命和智力的起源问题，进一步为人脑相关的应用开辟更广阔的前景，更好地满足人民对美好生活的向往。

《中国科学报》：请谈谈脑科学的发展方向，团队下一步的研究重点是什么？

骆清铭：工欲善其事，必先利其器。生命科学的每一次发展都以重大技术的进步为前提，脑科学研究也不例外。我们会继续聚焦脑科学研究的重大需求，以创新技术的发展为牵引，力争取得更多原创性成果。

版权声明：凡本网注明“来源：中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品，网站转载，请在正文上方注明来源和作者，且不得对内容作实质性改动；微信公众号、头条号等新媒体平台，转载请联系授权。邮箱：shouquan@stimes.cn。