2022年伊始，美国马里兰大学医学中心进行了全球首例人体多基因编辑猪的心脏异种移植。近日，这位患者在生存2个月后不幸离世。这样的结果让大家明白，异种器官移植距离真正的临床应用还有很远，但在科学研究上，这已经是极大的进步了。异种器官移植有望从很大程度上解决器官来源难的问题，但又引发了更多讨论，为什么选择猪作为器官供体？跨物种移植，人还能称之为人吗？异种器官移植技术离我们还有多远？
为何选择猪为器官供体
器官移植是从根本上治疗器官衰竭的唯一方法。经过几十年的发展，临床人体器官（如肝、肾、心等）移植技术已趋于成熟，并挽救了数以万计的生命。
然而，供体器官严重短缺，导致大量患者由于不能及时得到救治而死亡。仅以我国为例，据不完全统计，我国每年开展的器官移植手术的患者不到2万例。而等待器官移植的患者却高达150万，并且该数字还在以每年约30万例的数量递增。世界范围内也是如此。
为了解决临床器官供体短缺难题，科学家把目光转向了动物器官上，即异种器官移植——这是指将器官从一个物种移植到另一个物种体内。
那么，为什么猪会被选中？
这就要从异种器官移植研究的历史说起了。异种器官移植研究已开展了几十年，科学家们首先选择的是和人类亲缘关系很近的黑猩猩、狒狒等灵长类动物进行临床应用探索——对因器官衰竭而濒临死亡的患者，开展早期异种器官移植。早在20世纪60年代，美国科学家就将黑猩猩的肾脏异种移植到患者体内，那位患者生存了9个月。20世纪八九十年代，美国科学家又分别将狒狒的心脏和肝脏移植给一个新生儿和一位35岁患者，取得了20天和70天的生存记录。
然而，随着研究的深入，科学家发现灵长类动物并不适于作为异种器官供体。主要原因是这些灵长类动物大都属于野生动物，可能将自然界中微生物传播给人类。同时，狒狒、猴子等动物的器官较小，难以用于成人移植；而黑猩猩属于濒危动物，不适合作为供体对象。
相较而言，体重在80公斤左右的小型猪在多个方面具有显著优势。作为人类最早驯养的动物之一，猪千百万年来和人类共存，将自然界微生物传播给人类的风险较小——满足“无特定微生物”（DPF）标准的猪已被美国食品与药品监督管理局批准可开展临床应用。更重要的是，小型猪的器官大小、生理功能等指标和人类比较接近。例如，猪心脏大小、结构、心率都和人类相近；如果将小型猪心脏和人类心脏放一块，普通人很难区分。此外，猪是多胎动物，易于繁育和基因改造。因此，目前小型猪被公认为异种器官移植最为理想的供体。
临床应用还远吗
尽管异种器官移植解决了很多问题，给更多病人带来希望。但也有很多很难逾越的瓶颈。
例如，人体对异种动物器官的排斥反应比人源器官移植强烈得多，并伴随微血栓形成等复杂副反应。而这种排斥无法单纯用药进行有效克服，这是制约该技术临床转化的主要障碍。
为此，科学家通过将导致异种器官排斥的免疫、生理等基因进行修改，制备了适于异种器官移植的基因编辑猪——也就是美国马里兰大学医学中心此次进行器官移植的供体。
在之前的动物实验中，分别移植了基因编辑猪肾脏和心脏的灵长类动物，已经存活超过499天和180天。也正是基于这些研究，科学家认为猪器官异种移植转化应用时机日趋成熟，才有了我们今天看到的首例基因编辑猪心脏人体移植。
那么，是不是所有重要器官都能由基因编辑猪来提供呢？
答案是否定的。不同器官的免疫学和生理学属性不同，这导致不同器官移植后的器官排斥特征也各不相同。目前，猪的肾脏、心脏已可在灵长类动物上移植后长期存活。但是，猪的肝脏和肺脏等器官在灵长类动物体内移植后仍会在较短时间内被排斥，尚未达到临床转化的标准。因此，当前最有希望短期内应用于临床异种器官移植的是猪的心脏和肾脏。
但总体来说，目前的异种器官移植的技术成熟度还未到可以快速、大规模应用于临床的标准。
在基因编辑猪肾脏异种移植方面，基于灵长类动物的器官移植评价是衡量异种器官移植技术成熟度的主要标尺，目前已有多个团队实现了灵长类动物移植后的长期存活。但尚未获得可满足临床试验的成功率要求，还在进一步探索中。
在异种心脏移植方面，目前仅有德国慕尼黑的研究团队实现了猪心脏原位移植生存超过6个月。而美国马里兰大学医学院Mohiuddin博士团队，此前公开报道的猪心脏在灵长类动物原位移植的最长生存时间还不足2个月，并未达到临床转化应用的技术成熟度。
即便在灵长类动物实验上取得较大突破，移植到人身上，也还有很长的路要走——人类和灵长类动物还是存在很多差异的，该技术的转化应用仍然需要经过严格的临床试验进行检验。
所以，需要指出的是，这个全球首例基因编辑猪心脏移植并非是真正的临床试验，而是美国相关管理部门出于对患者的“同情用药”（compassionate use），特批的手术——这位患者无法通过机械泵维持生命，且不满足获得异体人类心脏移植的标准，如不开展手术将很快面临死亡。
用于临床的技术需要谨慎谨慎再谨慎。应该承认，作为新型技术，异种器官移植还有很多局限。虽然目前科学家能对几十个猪的基因进行编辑，制备复杂的基因编辑猪，但哪些基因编辑是必要的，哪些基因的导入可能是有害的，这些问题仍没有确定答案，需要大量研究加以证实。
还有哪些问题需要解答
即便异种器官移植能够攻克免疫排斥等技术关口，就高枕无忧了吗？或许，也不能。人们还有很多顾虑。作为这方面的研究者，我们经常被亲朋好友问到很多问题，比较集中的有以下两个。
问题一：异种器官移植会不会改变人类习性？
有报道称患者在接受人体器官移植手术后，脾气、习惯、性格会有较大改变，接近于器官供者。对于该现象，科学家还没有明确的解释。我们知道，调控人类情绪、判断的主要器官是大脑，因此，没有必要担心移植动物器官会影响人类的行为或性格。
问题二：异种器官移植会不会让人感染新疾病？
异种器官移植可能导致的微生物传播风险是科学家重点关注的问题之一。如前述，猪作为家畜和人类长期共存，携带严重危害人类的微生物概率相对较小。并且，开展异种器官移植的猪需要在特殊洁净环境中饲养，并满足严格的微生物检测标准。
其实，猪胰岛异种移植已在临床应用了多年，目前尚未发现任何一例致病微生物跨物种传播的事件。因此，国际科学界普遍认为猪器官异种移植带来的跨种属致病微生物传播风险很小。当然，科学家仍然会对已开展或将要开展的猪器官异种移植患者，及与其接触人群进行长期、严密的追踪，将风险尽可能控制到最低程度。
全球首例猪心脏临床异种移植的结果表明，基因编辑猪的心脏具有维持人类生命活动的潜能，异种移植方案可以较好地避免超级急性移植排斥反应，但也预示异种器官移植技术的临床应用仍需要克服诸多挑战。
我国在异种器官移植研究领域起步相对较晚，还未实现猪器官在灵长类动物移植后长期存活，但已有多家研究机构已成功制备适于异种移植的多基因编辑猪，并在灵长类动物上开展了猪器官移植临床前研究。相信在不久的将来，我国科研团队会在异种器官移植领域取得更多原创性突破，推动异种器官移植的临床应用。
前途是光明的，但道路是曲折的。异种器官移植技术更快、更好、更安全地造福人类，离不开各界的团结协助和共同努力。期待在不久的将来，异种器官移植会成为常规疗法，器官短缺不再是难题。
（作者：胡正、杨永广，均系吉林大学第一医院教授）
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