4项元素协同作用 激活人体代谢调控钥匙

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6月7日，瓯江实验室首席科学家李校堃、资深研究员穆萨·穆罕默迪、特聘研究员陈高帜团队在国际期刊《自然》发表最新研究成果。该团队在国际上首次解析了内分泌形成纤维细胞生长因子（FGF）激活受体的分子机制，为糖尿病、慢性肾病和脂肪肝等代谢性疾病治疗药物的研发提供了重要结构基础。

FGF家族包括18个分泌蛋白，由15个旁分泌型和3个内分泌型生长因子构成。其中，内分泌型FGF参与广泛的代谢相关疾病病理生理过程，如糖代谢紊乱、肝脏应激、心血管疾病等。解析内分泌型FGF促进代谢相关信号通路的结构基础，对治疗慢性肾病，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等代谢性疾病的新药研发有重要的临床意义。

作为三个内分泌型FGF之一的FGF23是一种调节血磷的激素，主要由骨骼中骨细胞合成分泌。“过去我们对FGF的认识，限于它能够调节内分泌。但是如何调控，不得而知。为了打开这把锁，我们一直在寻找匹配的钥匙。”李校堃介绍，直到2018年，团队发现了内分泌FGF-FGFR-Klotho三元复合物互作特征，才算找到了钥匙。然而，空有钥匙，没有开锁方式，仍旧阻碍着后续的研究及药物研发。

前期多项研究发现FGF23激活其受体FGFR需要两个共受体的参与，即衰老相关蛋白αKlotho和硫酸乙酰肝素（HS）。此次，课题组在国际上首次完整展示FGF23、FGFR、Klotho和HS四元复合物分子机器组装和信号激活模式，意味着真正找到了用这把钥匙开锁的方式，完成了FGF信号激活胞外区域的“最后一张拼图”。

穆萨·穆罕默迪介绍，不妨将人体代谢比作一盏灯， FGF就是操控代谢的开关方式之一。此次研究首次找到了FGF调节代谢的工作原理，为日后打开、关闭或修理灯提供了途径，即为代谢类药物研发提供工作原理和关键信息。