32种蛋白与痴呆症早期发病相关？准确度特异度仍需评估

(资料图)

·这些标志物可用于早期识别和评估阿尔茨海默病风险，从而在临床实践中辅助识别高风险个体及监测疾病进展。但这些蛋白预测的准确度和特异度还需进一步评估，也需要在大型的、多样化的独立队列中进行验证。

美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）行为神经科学实验室基南· 沃克（Keenan A. Walker）等人的一项研究通过检测与中年人群痴呆症风险相关的上千种血浆蛋白、并进行了长达25年的随访，发现了与痴呆症早期发病相关的32种蛋白，有望用于早期预测痴呆症的发生。相关论文于当地时间7月20日在线发表于《科学》（Science）杂志子刊《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）。

“该研究全面剖析了与痴呆症风险相关的蛋白质特征，不仅可以帮助我们在发病前监测到痴呆发生的风险、并及时加以干预，还有助于深入了解痴呆相关的生物途径和分子驱动因素。”复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授向澎湃科技表示，“寻找新的血浆蛋白标志物是助力寻找到AD早期诊断快速可行方案以及助力抗AD新药研发的关键。”

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，也是痴呆症最主要的类型。目前，人们对于AD和痴呆症发生的病理机制仍然知之甚少，“早诊断，早干预”成为医学界共识。郁金泰告诉澎湃科技，无症状期AD早期诊断一直是医疗界的一大难题，由于缺乏特异敏感的早期诊断方式及标准，患者依靠临床症状和影像学指标确诊时，病程往往已发展至中晚期。“基于生物标志物的AD精准诊断和分期从研究到临床的过渡已经成为一个趋势，未来也需要围绕体液（包括脑脊液和血液）和PET生物标志物的标准化和可及性做大量的工作。”

沃克团队利用大规模蛋白质组学平台筛查与痴呆症风险相关的早期血浆蛋白标志物，以期发现新的血浆蛋白标志物。他们首先检测了来自动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究的样本， 为探寻血液中与痴呆症相关的可疑蛋白，沃克团队对ARIC研究中1万多名受试者（基线年龄60岁，1993-1995年）进行了分析，这些人在基线年龄60岁时没有痴呆症。17%的受试者在第6次随访（2016-2017年）时患上了痴呆症。对受试者基线时与末次随访时的血液样本中4877种血浆蛋白进行检测后，他们发现了32种与痴呆症的临床结局相关的血浆蛋白，它们参与了蛋白质水解、免疫、突触功能和细胞外基质激活等生物学功能。沃克团队表示，这一发现显示这些血浆蛋白或可作为生物标志物，用以预测10年后个体患上痴呆症的可能性。

进一步的研究发现，这32种蛋白质中，有12种与AD的脑脊液生物标志物有关，8种蛋白质在AD患者尸检脑组织中异常表达，但是一些与痴呆症风险最密切相关的特征蛋白（如GDF15）在脑组织中没有检测到，这表明外周神经系统的分子变化可能会影响人们患痴呆症的风险，从而为研究人员使用血浆中的蛋白生物标志物来预测痴呆症提供了依据。

“这些标志物可用于早期识别和评估AD风险，从而在临床实践中辅助识别高风险个体及监测疾病进展。但这些蛋白预测的准确度和特异度还需进一步评估，也需要在大型的、多样化的独立队列中进行验证。”郁金泰表示。

沃克团队从遗传学上验证了其中9个蛋白作为中年AD的标志物，并推断了SERPINA3蛋白在AD发病机制中的因果关系。最后，他们优先确定了一组候选标志物，用于预测中年时期的阿尔茨海默病和痴呆风险。