天天关注：CPIE圆桌讨论：免疫治疗的市场前景及投入策略

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4月25日，在第五届医药创新生态大会（CPIE）的“免疫与细胞基因治疗论坛”中，组委会特邀请上海市免疫学研究所副所长李斌、北恒生物首席医学官陈杰、亦诺微创始人兼CEO周国瑛作为讨论嘉宾，星奕昂生物科技研发副总裁张雷担任圆桌论坛主持，以“免疫治疗的市场前景及投入策略”为主题，展开讨论和分享。

基础研究中，不同细胞产品特点？

细胞产品基础研究所面临的挑战是如何产业化。

——李斌

张雷：我们很关注的一点就是在基础研究领域的投入，会给我们提供更多的可能性，李斌老师对多种免疫细胞的基础研究有更深入的认识，我们都知道CAR-T、CAR-NK等细胞引起了广泛关注，请李老师点评一下对于不同细胞类型的产品，您从基础研究领域了解到他们的特点是什么？

李斌：细胞疗法在过去3年中每年有30%-40%的增长。国内已经有血液肿瘤的细胞产品获批，我也看到了患者在临床上获益，这让我们感到鼓舞和启发，让我们继续朝着这个方向前进。我一直觉得本质上没有满足的临床需求，我们也应该请一些医生来分享他们在临床上遇到了的问题。此外，这几天我也学习了很多新的进展，对于我们在基础研究所面临的挑战是如何产业化，一方面，大家要有信心往前走，另一方面，这是很长的路，我们需要共同克服困难和挑战。

细胞产品批间差异，监管部门的关注点在哪？

细胞产品申报，监管部门关注疗效，更关注安全性，要求进行批间比较。

——陈杰

做产品和做研究是两部分，每个是不同的策略，最终要在临床上有效果。

——李斌

张雷：既然李斌老师提到了医生和临床端，北恒生物在临床开发阶段是有经验的。请陈总分享一下北恒在整个申报的时候，监管机构对于这样的产品有什么样的关注？

陈杰：2022年3月17号我们获得了通用型CAR-T在中国的第一个IND，之前花了半年时间准备。主要的挑战是2个，一个是生产批次稳定；第二块是临床研发计划开展和设计，安全性要能保障，所以这块前期做了很多准备。监管部门提了一些要求，第一个是临床开发计划是什么样的，适应症怎么做的？第二个是进一步阐述这个CD16和CD22双靶通用型CAR-T产品。

我们之前在中国做了6年临床试验，尽管更多的是IIT的，但给我们提供了很大的帮助。我们提交了那几例安全性数据给CDE的老师，他们部分关注疗效，更关注的是安全性，关注CRS、恢复的情况以及比较长时间的一些挑战。在预期一个小时，后面开了2个多小时的会议答辩过程中，我们探讨了很多问题，并一一对问题做了回答。同时我们提交了之前一些基于人体的数据让CDE的老师审批，基于这样的综合情况就批了IND。所以如同刚刚张院士提到，中国做研究者发起的研究不需要新药审批这样的程序，只要科学委员会的伦理通过了，开展了试验，这是最大的威慑，也是我们最大的机会。还有长期监管的时间也要承诺做15年长期的随访。

张雷：那IIT研究听上去CDE还是蛮认可的，也提供了不少帮助。既然你提到了他们很注重批间的一致性，这是只去问了CMC层面吗？对于在未来特别是研究放大的阶段中，一定要做不同批次之间的比较，有这样的要求吗？

陈杰：要求了。我们当时申报的是CMC批次，认为是最接近工艺的批次，我们内部称为IIT的批次。但是以后产品可能会商业化，开展临床1期，2期，甚至更高的阶段，CDE的要求是做几个批次之间是不是在可控范围。因此，积累的这些数据在申报新药的时候可以用。

张雷：不同的批次之间统计的标准是分开统计还是什么？这个标准不同差异性挺大。

陈杰：我们跟CDE的老师说的是，这批患者我们是用同样的工具筛选出来的，至少我们认为是没有明显不同的。现在以国内水平的话，可以做到80人。按照临床18-20例患者的话，这个批次理论上是可以满足的。当然中间可能会扩大样本，不同工具之间的差异可能还会不一样。

张雷：做真正的货架产品是非常有挑战的，刚才陈总既然提到了不同的物种细胞的批次间的差异，我们在各种自己的小实验里会发现差异性导致的问题，尤其是特殊的功能元件的表达，以及空间折叠，这是不可避免的选择。当然就会发现不同的donor之间有区别，想问一下李斌博士，在这样的基础研究领域，对于这样的一种功能元件以及多分子表达的效率有没有什么最新的研究进展可以跟大家分享的？

李斌：我觉得大家不要把它想得太简单，就是做产品和做研究是两部分，因为细胞是活的，到体内以后怎么样现在还是没有完全研究清楚，做产品的话因为科研底层的逻辑没有搞清楚就会存在很多不确定性，我想简单来讲就是，每个不同的策略，最终都要在临床上有效果。

病毒特点如何辅助溶瘤病毒设计？

不同病毒之间差异非常大，抗体完全中和病毒的能力特别差。利用病毒表达蛋白的特点来平衡溶瘤病毒进入体内表达时间及溶瘤时效。

——周国瑛

张雷：周国瑛老师，亦诺微作为中国溶瘤病毒的先驱，在很多方面取得了突破，尤其是在全身系统药物，这是非常重要的一点，毕竟瘤内注射有极大的限制。我想了解一下潜在的免疫原性，病毒打到体内面对细胞清除的时候，病毒的存续性研究，相关领域有什么前沿进展可以分享吗？

周国瑛：每个病毒跟每个病毒之间的差异非常大，我为什么讲这句话，在讲抗体的时候，一定是这个病毒免疫原性强还是不强？免疫原性强的话大家觉得这个事情做的话就比较难。病毒它有一个比较大的特点，与人类已经共存了4500年。4500年是什么概念，这么长期的进化跟人类已经建立了非常好共生关系。这个病毒的抗体是不是一直要把病毒清除掉？其实不是。今天在场的观众可以查一下你的HSV-1抗体，50%以上甚至更多的人体内都有这个抗体。就是我们嘴上长泡泡，老人经常说上火了，嘴上长泡泡，其实不是泡泡，是一型疱疹感染。一型和二型不一样，这个病毒一旦感染以后，它一辈子跟你在一起，在你身体建立潜伏。当你去看牙齿，或者考试紧张，失恋了，失业了等等情绪不佳时，它就会击溃免疫系统，从而导致嘴上长泡泡。那么我们问题就来了，当你的抗体很厉害，这个病毒击溃抗体的可能性就不大了，这就是这个病毒的特点。

另外，其实我们多年的研究发现，HSV-1所产生的抗体能够把病毒完全中和的能力特别差。HSV-1溶瘤里面有很多蛋白，它能够调配中和抗体。这决定了，我们可以利用病毒的这个特点来解决肿瘤领域问题。

在美国这么多年的研究和后期临床研究发现，一半的成年人尤其是美国60岁以上的人感染HSV-1的可能性是90%。这些一型抗体对溶瘤病毒的作用是微乎其微的，综合这么多我们才能把这个病毒变成静脉注射。这是肿瘤本身的特点，所以实际上我们做这个事，是沾了一型疱疹的光。

张雷：刚才周老师提到了溶瘤病毒和CAR-T联合应用在小鼠模型上，发现效果很好。溶瘤病毒需要在有效的时限内进入细胞并表达Mark分子，与此同时，CAR-T细胞也需要在适当的时机杀伤肿瘤细胞。对于这复杂的过程，我想知道有没有更详细的经验，例如在选择时效性时，是让溶瘤速度更快更强还是让其缓慢一些以增加表达靶分子的机会？

周国瑛：这是一个非常专业的问题。通常我们会讨论溶瘤病毒如何平衡考虑，将病毒的感染转化为抗肿瘤的免疫反应。其次，对于外源蛋白的表达，时间和时长的挑战也很大。在这方面，我们可以从HSV病毒中学到很多东西。这种病毒自己就有一套聪明而有智慧的程序，可以让我们更简单地处理这个问题。病毒会先表达一些早期蛋白，然后再逐渐表达其他蛋白。这使得我们可以设计并表达病毒中的IL-12和PD-1等蛋白。如果我们希望IL-12被分泌到细胞外，我们可以加入分泌信号，这样在病毒进入细胞的早期阶段就可以开始分泌这些蛋白。与CAR-T类似，我们可以利用病毒的早期蛋白来调节表达的时间和强度。这需要在病毒的不同位置进行调整，这是一个可以通过病毒来实现的过程。这一切都是基于对病毒本身的几十年的研究和学习，这也是科学积累的体现。

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