中国团队发现病理性心肌肥厚调控新机制

E3泛素酶TRIM16作为新型心肌肥厚调控分子，抑制病理学心肌肥厚及心衰进展。（研究团队供图）

4月19日，武汉大学教授李红良团队在《循环研究》在线发表研究论文，首次揭示了TRIM16（三结构域蛋白16）是病理性心肌肥厚的关键保护分子，通过靶向Prdx1并抑制其磷酸化，抑制病理性心肌肥厚，有望成为改善病理性心肌肥厚的治疗靶点。

“本研究揭示了TRIM16蛋白调控的新机制，提供了TRIM16抗心肌肥厚的首个证据，为病理性心肌肥厚的临床治疗提供了潜在的分子靶点与新的方向。”论文通讯作者之一李红良告诉《中国科学报》。

当心脏长期处于病理性应激状态下，将会诱发病理性心肌肥厚，主要表现为心肌细胞体积增大、间质和血管周围纤维化、蛋白合成增多和肌成纤维细胞活化，如果这一系列心室重构改变不能在短时间内得到改善，将会逐步恶化并最终导致心力衰竭和猝死。

心肌肥厚的发病机制极其复杂，已有研究表明，机械拉伸、氧化应激和炎症等在病理性心肌肥厚的发生发展中具有重要的作用。尽管已经进行了大量研究，但尚未批准特效药物干预心肌肥厚。因此，发现心肌肥厚的特异性调控靶点将为其提供新的治疗策略。

该研究基于临床相关性探索与转录组学数据库分析，发现TRIM16在病理性心肌肥厚以及心力衰竭样本中受EGR2转录调控而应激性上调；并与样本心肌肥厚及心力衰竭的程度呈显著正相关。团队通过转录组测序结果发现，TRIM16抑制心肌肥厚、氧化应激、蛋白合成等分子事件的关键基因表达且TRIM16过表达和敲低对关键事件的调控作用完全相反。

通过构建心肌细胞特异性TRIM16基因修饰小鼠，团队发现心肌细胞特异性敲除TRIM16明显加重病理性心肌肥厚及纤维化，并且导致心功能下降，而过表达TRIM16可有效改善心肌结构和心功能。

分子研究及验证实验阐明，TRIM16与Prdx1相互作用并抑制其磷酸化，增强其下游Nrf2-HO-1通路，从而改善氧化应激，抑制心肌细胞肥大。深入研究发现TRIM16调控Prdx1磷酸化的具体机制；TRIM16依赖于其E3泛素连接酶活性，通过促进Src K48泛素化降解从而抑制Prdx1磷酸化。

相关论文信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.318866