代谢“明星”如何运作？上海科研团队研发高性能乳酸监测成像

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近日，华东理工大学药学院，生物反应器工程国家重点实验室，上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地赵玉政教授、杨弋教授以及上海市第四人民医院王从容主任合作，在国际权威学术期刊《细胞-代谢》发表了题为“超灵敏传感器揭示了生理和疾病中乳酸代谢的时空景观”的技术长文，报道了一种高性能的乳酸监测成像新技术，实现了在活细胞、亚细胞和在体水平对乳酸代谢的原位、实时、定量动态追踪，并在乳酸空间分布、调控网络、药物筛选、临床诊断方面取得了重要突破。

传统认为，乳酸是糖酵解途径产生的代谢废物和能量代谢中的“丑小鸭”，但这种观念正在逐步发生改变。越来越多的研究表明乳酸是重要的能量燃料、合成砌块和信号分子，是具有多种关键作用的代谢“明星”，在生理和病理过程中发挥重要作用。

然而，乳酸代谢呈现剧烈的动态变化和复杂的空间分布，传统的生化方法难以实现活细胞和在体水平的动态追踪。因此，迫切需要建立一种面向活细胞和在体的、高时空分辨的乳酸代谢监测新技术。

遗传编码的荧光探针是解决这一技术难题的神兵利器。聚焦细胞代谢监测国际前沿领域，研究团队已针对细胞内关键辅酶NADH、NAD+、NADPH以及乳酸等，研发了系列高性能代谢荧光探针以及“高通量”与“全景式”活细胞代谢监测分析方法，成为该研究领域的重要标杆。

此次，研究团队基于理性设计和定向进化等策略，获得高特异、高响应、超灵敏的乳酸荧光探针FiLa，在乳酸监测分析的分辨率、准确度、便捷性方面具有显著优势，是能量代谢分析技术领域的重磅研究。

利用FiLa探针，作者首先绘制了亚细胞乳酸代谢图谱。现有观念一般都认为乳酸定位于细胞浆，或者被作为废物排放。上世纪90年代末研究者发现线粒体中存在乳酸脱氢酶，由此线粒体内是否存在乳酸这一问题引发了一系列研究和激烈讨论。利用FiLa探针，研究团队率先报道细胞核内乳酸水平与细胞浆水平相近，而线粒体内乳酸水平远高于细胞浆和细胞核。这一发现解决了该领域争议了几十年的重要科学问题，同时首次使人们观察到，人体细胞内乳酸具有更加丰富的代谢命运，从而打开了乳酸代谢研究的新窗口。

接下来，研究团队基于FiLa探针建立了活细胞水平药物高通量筛选方法，发现乳酸是感知各种代谢活动的关键枢纽。研究团队进一步利用FiLa探针对I型糖尿病和II型糖尿病小鼠开展了活体动物成像研究，并建立了基于FiLa探针的高通量临床样本即时检测技术，分别测定了成人隐匿性自身免疫性糖尿病（I型糖尿病的一类分型）、II型糖尿病、母系遗传性糖尿病伴耳聋（MIDD）患者以及健康人的体液乳酸水平，发现MIDD糖尿病人尿液中乳酸水平升高。

由于MIDD患者的发病年龄和临床表现缺乏显著的区分度，经常被误诊为I型或II型糖尿病，发现尿液乳酸显著升高可能作为该疾病的潜在筛查标志物，这将为临床诊断提供重要依据。

总的来说，该研究不但发展了具有广泛应用前景的乳酸代谢监测技术，解决了关于乳酸代谢的长期争议，引出一系列前沿研究问题，并且为生命现象解析、疾病机制探索、创新药物发现、疾病快速诊断等生命医学领域提供了创新性的研究工具，助力人民生命健康。

华东理工大学药学院博士后李写、王傲雪、邹叶君、李婷，博士研究生黄立、陈伟才，以及上海市第六人民医院张宜男副研究员、华东师范大学徐凌燕研究员为本研究的主要完成者。华东理工大学赵玉政教授、杨弋教授和上海市第四人民医院王从容主任为共同通讯作者。