研究人员解析菌群移植的关键因素

很多胃肠道疾病，如艰难梭菌感染、炎症性肠病和肠易激综合症让人备受折磨，腹疼、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等等不良表现会严重影响老年人的健康和生活状态。拨开迷雾，肠道菌群失调是消化道患病的常见原因。

1月21日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院戴磊课题组的最新研究成果发表于Cell杂志子刊iScience。研究团队以老龄小鼠为实验模型进行了自体或异体宿主的粪便菌群移植研究，发现异体移植建立的菌群经过再次扰动后，无法维持与供体相似的稳态，而是恢复为老龄宿主移植前的初始状态，说明对于老龄宿主进行异体肠道菌群移植后应该长期关注其稳定性并在有需要时进行重复移植。

深圳先进院助理研究员王莹博士、中国科学院大学硕士生汤锦辉为共同第一作者，戴磊研究员为通讯作者。共同作者包括中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所的刘欣安副研究员、王立平研究员，哈佛大学医学院的刘洋彧教授，深圳未知君生物科技的谭验博士等人。

肠道菌群很重要，被破坏后自行恢复较难

人进食时，外界微生物会随进食落入肠道并生存下来，这些在肠道中生存的微生物种类十分丰富，统称为肠道菌群。它们不仅能帮助人体消化食物，还可以抵抗侵入肠道的有害细菌。肠道菌群中各菌种的比例比较稳定，即使受到一定破坏仍能恢复到健康比例。然而，当变化超出正常范围时，即为菌群失调。粪便菌群移植（FMT）是一种将粪便物质从健康供体转移到肠道菌群受到破坏患者的手段，目前已被用于治疗多种疾病。此前有研究表明粪便菌群移植在治疗老年患者的艰难梭菌感染上安全有效，然而相比于年轻患者，老年患者菌群移植后的 6个月内更容易复发。这表明宿主年龄对FMT移植很重要。

由于目前尚无对自体与异体FMT后移植菌群在老年宿主中的长期稳定性和恢复力的相关研究。因此如何合理设计在老年宿主中使用 FMT 的治疗策略，是否需要采取特定的预防措施防止疾病复发还缺少答案。本项研究使用老龄小鼠模型对以上问题进行了探究。

研究人员以20个月大的老年小鼠作为模型，用以模拟60岁阶段的老年人。将老年小鼠分为三组，分别喂食清水、高浓度抗生素、低浓度抗生素。通过每隔一周收集一次小鼠粪便，每周检测粪便中微生物的数量和种类，持续追踪肠道中菌群的组成和变化，以此观察8周。

研究过程中发现，施加抗生素的小鼠肠道菌群受到破坏，且一直到第8周都没有恢复到被破坏前的水平。“菌群虽然可以一定程度上自行恢复，但是很慢。这意味着人类患者肠道菌群被破坏后等着自行恢复对患者是不利的。”戴磊表示。

老龄宿主菌群移植不易，合理策略尤为必要

由于肠道菌群被破坏后自行恢复很慢，研究人员尝试用菌群移植来加快菌群恢复进程。研究人员将肠道菌群失调的小鼠分为三组，一组自行恢复，一组对小鼠的肠道菌群进行自体移植，一组为异体移植。研究人员发现与自行恢复组相比，无论是自体还是异体菌群移植，肠道菌群多样性的恢复时间都大大缩短。

然而生活环境是复杂多变的，菌群移植后，病人肠道生病，可能会在一定程度上影响菌群移植效果，进一步对人体健康产生影响。为了模拟肠道疾病对菌群恢复的干扰，研究人员对接受自体或异体菌群移植后的小鼠使用了化学物质（葡聚糖硫酸钠，DSS）诱发结肠炎症，以此扰动新建立的肠道菌群稳态。研究发现接受自体移植的老龄小鼠，肠道菌群十分稳定，恢复过程仅被诱导的炎症短暂地扰动。此外，研究者在宏基因组的研究中，发现相比于自行恢复和异体移植组，自体移植促进微生物群功能恢复方面效果较好。这些结果都说明，接受自体菌群移植更容易成功。

“小鼠肠道菌群遭破坏后自行恢复比较慢，尽管快速恢复菌群移植是一条不错的道路，但异体移植容易受到后续肠道炎症等环境扰动的影响。想要移植稳定，最好还是选择自体移植，或者对于异体移植可以多重复移植几次，增加移植后菌群稳定的成功率。”戴磊表示，对于老年患者，尤其是接收异体粪菌移植的老年患者，监测粪便菌群移植的长期稳定性和后续扰动对于新建立菌群稳态的影响至关重要，在复杂的扰动的情况下可能需要进行多次 FMT或制定更合理的治疗策略。

论文共同作者之一，中山大学附属第六医院副主任医师何真表示，随着我国人口老龄化加剧、老龄人口的增多，老年人的健康和生活状态受到了越来越多的重视。该研究成果表明相对于自体移植，异体移植建立的菌群经过再次扰动后，可能无法维持与供体相似的稳态，这对老年人肠道粪便菌群移植提供了非常有价值的参考信息，能够更好地指导老年人肠道疾病的治疗。