研究发现代谢型谷氨酸受体激活新模式

C类GPCR结构与功能研究对精神神经系统疾病的新药创制具有重要意义。近日，华中科技大学生命学院教授室刘剑峰团队与中国科学技术大学教授田长麟团队合作，在C类G蛋白偶联受体（GPCR）激活机制研究中取得重要发现，相关研究成果3月2日在Cell Research上在线发表。

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。代谢型谷氨酸受体（mGluR）属于C类GPCR，共有八种亚型，分别可以感受大脑中10nM至10mM范围内的谷氨酸浓度。其中，mGlu3负责检测极低浓度的谷氨酸，在星形胶质细胞和神经元的突触前后中都有表达，是精神疾病和神经退行性疾病（如精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、疼痛和成瘾）的重要治疗靶点。mGlu2与mGlu3同属于II组mGluR，主要分布在神经元中，尤其是远离神经递质释放的活跃区的轴突终末前区，与mGlu3存在差异。但由于mGlu3与mGlu2序列的高度同源性，限制了以mGlu3为靶点的选择性药物开发。

通过解析mGlu3在结合激动剂、拮抗剂和负向变构剂（NAM）加拮抗剂三种状态的结构，并结合功能分析，该研究鉴定了决定mGlu3与mGlu2配体选择性的关键位点。此外，研究还发现mGlu3在激活过程中，两个亚基的胞外捕蝇夹结构域（VFT）和半胱氨酸富集区（CRD）相互靠近，进而引起七次跨膜结构域（7TM）发生构象重排，从TM5/TM5相互作用界面旋转到TM6/TM6界面。

与其它C类GPCR不同的是，mGlu3的两个亚基的7TM在结合激动剂后仍然保持较远的距离，表明TM6之间的直接接触可能不是mGluR激活的先决条件。同时，mGlu3结合拮抗剂和NAM结合后，两个亚基的7TM发生顺时针扭转，使得TM3/TM4之间的距离更近，与mGlu2类似。这表明mGlu二聚体中存在一个新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的独特机制，将促进更高效、更准确的mGlu3正构或变构剂的设计和开发。

该研究工作得到了科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委员会的经费支持。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00623-z