文 |《中国科学报》见习记者 孟凌霄
今年8月，王菊琼刚以第一作者身份，在Nature发表了一篇论文。
这项最新研究成果，由中国科学院院士、武汉大学教授宋保亮实验室完成，武汉大学是唯一作者单位。研究首次找到了促进胆固醇外排入胆汁，进一步通过粪便排出体外的新策略。王菊琼在宋保亮实验室做博士后，这是她的第二篇Nature论文。
(资料图)
王菊琼告诉《中国科学报》，自己考研到武汉大学，研究生入学的第一个项目“做了整整两年，做死了”；研究转向后，博士延期2年毕业；如今以第一作者发表于Nature的研究，磨了整整6年。
宋保亮院士指导王菊琼
瞄准靶点，发现降脂新密码
王菊琼的微信名是Crestor，这是一种“他汀”类药物。
对于心脑血管疾病患者而言，“他汀”大家族的名字并不陌生，这类药物可抑制肝脏内胆固醇的合成，而降脂是预防和治疗相关疾病的必要手段。
这篇发表在Nature的研究，也是围绕降脂的核心问题。
王菊琼介绍，现有的降脂药物多采用“疏”和“抑”的方式，虽然能不同程度地降低血脂，但都存在一定的副作用和局限性。最常见的“他汀”大家族和PCSK9抑制剂，可将血液中的胆固醇“疏导”进肝脏，却增加了肝脏负担的风险；而依折麦布这类药物能抑制胆固醇吸收，降脂幅度却有限。
既然人体细胞很难高效降解胆固醇分子，那么，如能将胆固醇直接排出人体，将是一个理想的降脂策略。在此之前，不少国际团队沿着同一目标探索胆固醇外排的策略，但没有成功先例。
2016年，王菊琼偶然读到一项关于ASGR1蛋白的新研究，这个发现于上世纪70年代的去唾液酸糖蛋白受体，其基因突变恰好与低血脂相关，但作用机制尚不清晰。王菊琼隐隐觉得，这个基因背后也许正隐藏着降脂新通路。
经过6年的研究，王菊琼所在团队发现，抑制ASGR1能将胆固醇排入胆汁，进一步通过粪便离开机体，从而大大降低血液和肝脏中脂质水平。
同时，研究团队还研发了ASGR1的中和抗体，在小鼠实验中能将血清总胆固醇水平降低50%，同时将血清甘油三酯水平降低22%。这一抗体在和“他汀”大家族及依折麦布等药物共同使用时，还能达到“1+1＞2”的协同降脂效果。
当然，一种新药的研发任重道远。但这项研究打开了一扇门，为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础。
宋保亮实验室在Nature发表论文，王菊琼为第一作者
两年的研究，“做死了”
如今，王菊琼是手握两篇Nature论文的第一作者，在胆固醇代谢领域初露头角，但她时常想起8年前的科研起点。
2014年，王菊琼在研究生面试的师生双选会上，一位颇显年轻的教授吸引了她的注意。这位教授讲了一个父亲为患病女儿寻医问药，摸索着搞科研的故事，让她印象深刻。
讲故事的人正是王菊琼后来的导师宋保亮。在王菊琼入学那年，39岁的宋保亮正式上任武汉大学生命科学学院院长，成为该校最年轻的院长。
“最开始，我想在生命科学领域，做出一点点自己的贡献，但最终能不能做出来，得经历了、尝试了才知道。”抱着这样的初心，王菊琼加入宋保亮团队，并很快开始了第一项研究。
当时，胆固醇转运的细胞分子机制是导师宋保亮负责的重点项目，其系列成果于2015年在Cell杂志发表，还被评为当年度“中国生命科学领域十大进展”。
在此基础上，王菊琼想对胆固醇转运机制进行更深入的挖掘。
然而，这项后续研究并没有想象中顺利。王菊琼回忆，“对当时的我来说，这项研究确实太难了，已经超出我所了解的方向。”不过，她还是一边硬着头皮做实验，一边重新审视自己的兴趣。两年后，王菊琼不得不面对现实——“这个研究，做死了”。
七百多个日日夜夜，就这样付之东流？
在导师宋保亮的鼓励下，王菊琼并没有把这两年的项目当成失败，反而视为一次有意思的探索。她意识到，科研不可能一次成功，即使走到临床三期试验阶段，也存在不确定因素。前期不断投入的基础工作，至少提供了发现潜在靶点的可能性。
和导师如出一辙的是，王菊琼的科研目标始终是，想做“有价值、有意思的研究”。
何为“有价值、有意思的研究”？
在研究方向选择上，宋保亮团队有两个“刻意追求”：“我们刻意追求解决领域里最基本最关键的科学问题，刻意追求和人、疾病相关的科学问题，符合这些研究方向的，我们都会努力做。如果不符合，我们不会做。”
王菊琼认为，科研工作有没有意思，不能以发没发文章、发了大文章还是小文章来区分。“发大文章，确实是大家的愿景，但小文章同样也是解决了科研界中的重要问题。只要突破了科研的未知，就是有意思的研究。”
宋保亮常常告诉学生，做科研脑子里要装着一两个非常前沿，甚至是异想天开的科学问题，等将来条件成熟，或者你哪天灵光一闪，你就有可能找到突破点来攻克这个难关。
时至今日，王菊琼终于将6年前的“灵光一闪”变成现实。
武汉大学宋保亮院士团队，左四为王菊琼
背靠大树，是走是留？
在两度Nature发文后，王菊琼却说，自己的生活没太大变化。
她和往常一样早起进实验室，和同组科研人员错峰用设备。每天穿衣服，来来回回总是那几套，省去挑选的麻烦。
这种“没太大变化”的观感，可能师承于导师宋保亮。
2021年，宋保亮当选为中国科学院院士，成为当届当选的最年轻院士。就在前不久，宋保亮院士正式就任武汉大学副校长，成为武大现任最年轻副校长。在新晋“院士弟子”和“院长弟子”王菊琼看来，导师也没太大变化。
王菊琼（左）与导师宋保亮在武汉大学
只要宋保亮在学校，他一定是实验室去得最早和走得最晚的一个。即使不在武汉，宋保亮也会采取电话会议形式和学生开组会、讨论课题。刚认识宋保亮的人，可能觉得“这个人有点腼腆，有点社恐”，但一讨论起学术，他整个人就会“发光”。
反而是宋保亮的学生们，在导师成为院士后，变得有些“战战兢兢”：我是不是得更努力，才能不给导师丢人？
转眼间，王菊琼在熟悉的珞珈山、熟悉的实验室、熟悉的研究领域中，已经待了8年。她已经习惯了在导师宋保亮指导下，在团队协作下做科研，习惯了当下“简单朴素，但也挺舒适”的校园生活，也习惯了“没太大变化”的心境。
但明年博后出站的王菊琼意识到，新的变化正等待着她。
“如果走出去了，独立组建团队后，我会混成什么样子？宋老师教给我这么多，我能成长成什么样子？”这些未知，都等待着她慢慢解答。
参考资料
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3
http://news.whu.edu.cn/info/1002/67707.htm
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